薬剤性胆汁うっ滞

🧠 全体像：薬剤性胆汁うっ滞 drug-induced cholestasis 薬剤性胆汁うっ滞（drug-induced cholestasis） drug-induced cholestasis（薬剤性胆汁うっ滞） は、薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）のうちALPALP（alkaline phosphatase）とビリルビンの上昇が前面に出る型である。上位upper 上位（upper）upper（上位） 概念の枠組み（R値による3分類、Hy’s law）は親ノートに譲るとして、この型の中を開けると顔が2つある——炎症を伴う「胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎）」と、酵素がほとんど上がらないのに黄疸だけが深い「純粋な胆汁うっ滞」である。潜伏期も起因薬も治り方も違うので、同じ「胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）」と一括りにしない。⚠️ 予後の分かれ目は胆管消失症候群vanishing bile duct syndrome胆管消失症候群（vanishing bile duct syndrome）vanishing bile duct syndrome（胆管消失症候群）——遷延した胆汁うっ滞が小葉間胆管 interlobular bile duct 小葉間胆管（interlobular bile duct） interlobular bile duct（小葉間胆管） そのものを失わせ、原因薬を止めても戻らなくなる帰結である。因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） の判定にはRUCAMという点数化された道具 tool 道具（tool） tool（道具） があり、胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） には肝細胞障害型 hepatocellular (injury) pattern 肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern） hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型） と別の採点表を使う。

位置づけ：R値の中の「2未満」

肝障害の型はALTALT（alanine aminotransferase）/ALPの比であるR値で分ける。⭐ R値2未満が胆汁うっ滞型 cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern） cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）で、詳しい枠組みは薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）とALPに譲る。

⚠️ RUCAMが使う定義は比だけではない。 絶対値の条件が付き、ALPが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 2倍超かつALTが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 以下、または両方上がっている場合はR値2以下を胆汁うっ滞型 cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern） cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） とする。同様に肝細胞障害型 hepatocellular (injury) pattern 肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern） hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型） はALT基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 5倍超かつALP基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 以下またはR値5以上、混合型はALT基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 5倍超かつALP基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 超でR値が2超5未満である¹。「比だけ」の覚え方で実際の症例を分類しようとすると、両方が軽度上昇の症例で判定できなくなる。

2つの顔

💡 「黄疸は深いのに酵素はさほど上がっていない」という不釣り合いが、純粋な胆汁うっ滞を疑う入口である。 肝細胞が壊れているわけではなく、胆汁の排泄そのものが止まっているためで、アンドロゲン系ステロイドではこのパターンがほぼ病態特異的とされる³。サプリメントsupplement サプリメント（supplement）supplement（サプリメント） として流通するアナボリックステロイド anabolic steroids アナボリックステロイド（anabolic steroids） anabolic steroids（アナボリックステロイド） の服用歴は、本人が「薬」と認識していないため聴取から漏れやすい。

⚠️ 胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） は薬剤性肝障害 drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury） drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） の少なくとも3分の1を占める²。まれな型ではない。

起因薬

コーパス内に個別ノートがある代表薬を挙げる。クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）を含むアモキシシリン/クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） は胆汁うっ滞型 cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern） cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） の代表例である。フルクロキサシリンflucloxacillinフルクロキサシリン（flucloxacillin）flucloxacillin（フルクロキサシリン）、クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン（chlorpromazine）chlorpromazine（クロルプロマジン）、エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）・アジスロマイシン、リファンピシン、チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）も胆汁うっ滞型 cholestatic (injury) pattern 胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern） cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型） を起こしうる薬剤として知られる。

⚠️ 抗菌薬は「短期間で飲み終わった薬」であるがゆえに聴取から落ちる。 潜伏期が数週間あるため、受診時にはすでに服用を終えていることが普通で、「今飲んでいる薬」を尋ねるだけでは原因薬に到達しない。発症前3か月に飲み終わった薬まで遡る。

症状と経過

症状は黄疸、掻痒、濃色尿dark urine濃色尿（dark urine）dark urine（濃色尿）で、胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） では倦怠感と悪心が先行することが多い²。純粋な胆汁うっ滞では掻痒が潜行性 insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)） insidious (onset)（潜行性） に始まり、濃色尿dark urine 濃色尿（dark urine）dark urine（濃色尿） と黄疸が続く³。

⚠️ 回復は遅い。 純粋な胆汁うっ滞では4週間を超える緩徐な回復が診断上の特徴でもあり、黄疸が数か月続きうる³。「薬を止めたのに良くならない」ことは、それ自体では診断の誤りを意味しない。

因果関係の評価：RUCAM

薬剤性肝障害drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） には確定検査がないため、因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） を点数で表す。RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Method）は7項目を採点する¹。

⭐ 胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）・混合型には、肝細胞障害型hepatocellular (injury) pattern 肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern）hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型） とは別の採点表を使う（更新版RUCAMのTable 3とTable 2）¹。型の判定を誤ると、その先の因果評価も丸ごとずれる。

胆管消失症候群

⚠️ これが薬剤性胆汁うっ滞 drug-induced cholestasis 薬剤性胆汁うっ滞（drug-induced cholestasis） drug-induced cholestasis（薬剤性胆汁うっ滞） の最も重い帰結である。 重症の胆汁うっ滞型薬剤性肝障害 cholestatic drug-induced liver injury 胆汁うっ滞型薬剤性肝障害（cholestatic drug-induced liver injury） cholestatic drug-induced liver injury（胆汁うっ滞型薬剤性肝障害） は、程度の差はあれ胆管消失症候群 vanishing bile duct syndrome 胆管消失症候群（vanishing bile duct syndrome） vanishing bile duct syndrome（胆管消失症候群） を来しうる。遷延した胆汁うっ滞が胆管消失症候群 vanishing bile duct syndrome 胆管消失症候群（vanishing bile duct syndrome） vanishing bile duct syndrome（胆管消失症候群） へ進展すると、慢性肝障害・肝硬変に至り肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） が必要になることがある²。

💡 ここが「多くは薬を止めれば治る」という一般則の例外になる。 胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） は急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） や死亡に至る可能性そのものは急性肝炎 Acute Hepatitis 急性肝炎（Acute Hepatitis） Acute Hepatitis（急性肝炎） 型より低いが²、死なない代わりに戻らなくなるという別方向の重症化がある。数か月にわたって黄疸とALP高値が続く症例では、この経路を意識して肝臓専門医と併走する。

⚠️ 経口避妊薬は遷延する黄疸を起こしうるが、胆管消失症候群vanishing bile duct syndrome 胆管消失症候群（vanishing bile duct syndrome）vanishing bile duct syndrome（胆管消失症候群） や致死的肝疾患との明確な関連は示されていない³。「胆汁うっ滞を起こす薬はすべて胆管を失わせる」わけではない。

診断と治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>・ビリルビン優位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal liver function'>肝機能異常</span>"] --> B["画像で胆道閉塞を除外"]
    B --> C{"閉塞はあるか"}
    C -->|"あり"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='obstructive jaundice'>閉塞性黄疸</span>として処置へ"]
    C -->|"なし"| E["発症前3か月までの<br>処方薬・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='over-the-counter drug'>市販薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supplement'>サプリメント</span>を聴取"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral hepatitis'>ウイルス性肝炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hepatitis, AIH'>自己免疫性肝炎</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary biliary cholangitis, PBC'>原発性胆汁性胆管炎</span>などを除外"]
    F --> G["R値と絶対値で型を確定"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestatic (injury) pattern'>胆汁うっ滞型</span>・混合型用の<br>RUCAM採点表で因果を評価"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>を中止し経過を追う"]
    I --> J{"数か月たっても<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaline phosphatase'>ALP</span>高値と黄疸が続くか"}
    J -->|"続く"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vanishing bile duct syndrome'>胆管消失症候群</span>を疑い<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>・専門医へ"]
    J -->|"改善"| L["回復。同系統薬の再投与を避ける"]

治療の中心は被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止である。対症的には、疎水性胆汁酸hydrophobic bile acids 疎水性胆汁酸（hydrophobic bile acids）hydrophobic bile acids（疎水性胆汁酸） による膜傷害を減らす目的でウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acidウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸）が用いられ、難治性の掻痒には胆汁酸を吸着するコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）が選択肢になる。

⚠️ 再投与は避ける。 RUCAMが再曝露での再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を高く配点しているのは、それが因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） の強い証拠だからであり、診断目的に狙って行う手技ではない¹。

まとめ

• 薬剤性胆汁うっ滞drug-induced cholestasis 薬剤性胆汁うっ滞（drug-induced cholestasis）drug-induced cholestasis（薬剤性胆汁うっ滞） は薬剤性肝障害 drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury） drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） のうちR値2未満の型で、胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） は薬剤性肝障害 drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury） drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） の少なくとも3分の1を占める。
• ⭐ 中は2つに分かれる。炎症を伴う胆汁うっ滞性肝炎 cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis） cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） （潜伏期2〜12週、ALP基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） 3倍超、抗菌薬が代表）と、酵素上昇の乏しい純粋な胆汁うっ滞（潜伏期4〜24週、深い黄疸に不釣り合いな軽度の酵素上昇、アンドロゲン系ステロイドがほぼ病態特異的）である。
• 潜伏期が数週間あるため、発症前3か月に飲み終わった薬まで遡って聴取する。
• 因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） はRUCAMの7項目で採点し、胆汁うっ滞型cholestatic (injury) pattern胆汁うっ滞型（cholestatic (injury) pattern）cholestatic (injury) pattern（胆汁うっ滞型）・混合型には肝細胞障害型 hepatocellular (injury) pattern 肝細胞障害型（hepatocellular (injury) pattern） hepatocellular (injury) pattern（肝細胞障害型） と別の採点表を用いる。9点以上でhighly probable。
• ⚠️ 遷延した胆汁うっ滞は胆管消失症候群 vanishing bile duct syndrome 胆管消失症候群（vanishing bile duct syndrome） vanishing bile duct syndrome（胆管消失症候群） へ進展し、慢性肝障害・肝硬変・肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） に至りうる。「止めれば治る」の例外がここにある。
• 治療は被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止が中心で、ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） と掻痒に対するコレスチラミン cholestyramine コレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン） が対症的に用いられる。