ウルソデオキシコール酸

🧠 全体像：ウルソデオキシコール酸 ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid） ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） （UDCA）はヒト胆汁にごく微量しか存在しない親水性胆汁酸 hydrophilic bile acid 親水性胆汁酸（hydrophilic bile acid） hydrophilic bile acid（親水性胆汁酸） で、これを補充投与すると胆汁酸プールbile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool）bile acid pool（胆汁酸プール） 全体を「毒性の低い胆汁酸」の方へ置き換えるという発想の薬である。肝細胞・胆管上皮bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium）bile duct epithelium（胆管上皮） を傷めている本体は疎水性胆汁酸 hydrophobic bile acids 疎水性胆汁酸（hydrophobic bile acids） hydrophobic bile acids（疎水性胆汁酸） の界面活性作用 surface-active property 界面活性作用（surface-active property） surface-active property（界面活性作用） そのものであり、UDCAはその毒性胆汁酸を薄め、重炭酸に富む胆汁分泌hypercholeresis 重炭酸に富む胆汁分泌（hypercholeresis）hypercholeresis（重炭酸に富む胆汁分泌） を促して押し流す。原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC 原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎） （PBC）では効くが原発性硬化性胆管炎 primary sclerosing cholangitis 原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis） primary sclerosing cholangitis（原発性硬化性胆管炎） （PSC）ではルーチンに使わないという対比が、この薬の位置づけを理解する最短ルートになる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ UDCAとコレセベラム colesevelam コレセベラム（colesevelam） colesevelam（コレセベラム） は胆汁酸に対して正反対の発想で働く。 UDCAは胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） に「良い胆汁酸」を足して薄めるのに対し、コレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） は胆汁酸そのものを腸管で吸着し体外へ捨てる。この2剤を併用するとコレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） がUDCAを物理的に吸着してしまい吸収・腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） が妨げられるため、服用時刻を数時間あける必要がある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>に入り<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile acid pool'>胆汁酸プール</span>の組成を変える"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrophobic bile acids'>疎水性胆汁酸</span>（毒性が強い）の割合が相対的に低下"]
    C --> D["肝細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile duct epithelium'>胆管上皮</span>膜への界面活性毒性が軽減"]
    A --> E["肝細胞の胆汁分泌関連輸送体<br>（BSEP・MRP2・AE2など）の発現・機能を促進"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercholeresis'>重炭酸に富む胆汁分泌</span>が増加"]
    F --> G["毒性胆汁酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='waste product'>老廃物</span>が胆汁中へ押し流される"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular apoptosis'>肝細胞アポトーシス</span>が減少（細胞保護）"]
    G --> H
    H --> I["胆汁うっ滞の改善・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transaminases'>肝逸脱酵素</span>/ビリルビンの低下"]
    A --> J["肝でのコレステロール分泌↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal absorption'>腸管吸収</span>↓"]
    J --> K["胆汁のコレステロール飽和度が下がる"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesterol gallstone'>コレステロール胆石</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleation'>核形成</span>抑制・徐々の溶解"]

💡 PBCで効き、PSCでルーチンに使わない理由は「侵される場所の違い」で理解できる。 PBCは小型の肝内胆管 intrahepatic bile duct 肝内胆管（intrahepatic bile duct） intrahepatic bile duct（肝内胆管） が主座であり、UDCAによる胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） の改善が生化学的反応（ALP・ビリルビンの正常化）に直結しやすい。一方PSCは肝内 intrahepatic 肝内（intrahepatic） intrahepatic（肝内） 外の胆管が線維性に狭窄する病態で、UDCAは進行そのものを止める根治的な薬ではなく、新規診断のPSCへのルーチン使用は推奨されない。28〜30 mg/kg/日の高用量UDCAは、PSCで重篤な有害事象や静脈瘤・死亡・移植の増加と関連したため避けるという点は、ガイドラインで明確化されている安全上の注意点である¹。

適応

⚠️ 適応は国で大きく異なる。 米国のURSO錠はPBCのみ、EU（英国）はPBCと胆石溶解、日本は利胆・肝機能改善・消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・胆石溶解・PBC・C型慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） と幅広い²³⁴。

⚠️ 妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症）は、日米EUのいずれの添付文書にも適応が無い（適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用））。 掻痒の緩和を目的に広く使われてきたが、英国の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） プラセボ対照試験PITCHESでは周産期転帰 perinatal outcome 周産期転帰（perinatal outcome） perinatal outcome（周産期転帰） の複合がUDCA群23%、プラセボ群27%で差が無く、ルーチン使用は再考すべきと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） された⁶。

⚠️ 原発性硬化性胆管炎primary sclerosing cholangitis 原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis）primary sclerosing cholangitis（原発性硬化性胆管炎） （PSC）では、新規診断例にUDCAをルーチンに使わないことが推奨されている。 28〜30 mg/kg/日の高用量は害の可能性があり、EU SmPCも適応外の長期高用量で重篤な有害事象が増えたと記載する¹⁴。UDCAはすべての胆汁うっ滞性疾患 cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease） cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） に一律に効くわけではない。

用法・用量

経口。PBC：日本は1日600 mgを3回に分割（最大900 mg）、米国は13〜15 mg/kg/日を2〜4回に分け食事とともに、EUは14±2 mg/kg/日（最初の3か月は分割、改善後は夜1回でもよい）。胆石溶解：日本は1日600 mgを3回に分割、EUは8〜12 mg/kg/日を夜に服用し、画像で石が消えたことを2回確認するまで継続する。EUではPBC治療中は最初の3か月は4週ごと、その後は3か月ごとにAST・ALT・γ-GTを確認する。実際の用量・投与期間は適応・体重・治療反応で変わるため、各国の添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⭐ 石灰化した胆石や胆嚢収縮 gallbladder contraction 胆嚢収縮（gallbladder contraction） gallbladder contraction（胆嚢収縮） 能の低下は、主にEUで胆石溶解療法を使えない条件として禁忌欄に載る。日本の添付文書では胆管に胆石がある患者は禁忌でなく、利胆作用で胆汁うっ滞を惹起しうる注意として扱う。急性胆管炎acute cholangitis急性胆管炎（acute cholangitis）acute cholangitis（急性胆管炎）・急性胆嚢炎acute cholecystitis 急性胆嚢炎（acute cholecystitis）acute cholecystitis（急性胆嚢炎） はEUの禁忌（急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症））に相当し、日米の禁忌欄には無い²³⁴。
• ⚠️ 胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）・アルミニウム含有制酸剤 antacid 制酸剤（antacid） antacid（制酸剤） は本剤を腸管で吸着して吸収を妨げる。 日本はコレスチラミン cholestyramineコレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン）・コレスチミドcolestimideコレスチミド（colestimide）colestimide（コレスチミド）・水酸化アルミニウムaluminium hydroxide 水酸化アルミニウム（aluminium hydroxide）aluminium hydroxide（水酸化アルミニウム） ゲルなど、EUはコレスチラミン cholestyramineコレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン）・コレスチポールcolestipolコレスチポール（colestipol）colestipol（コレスチポール）・アルミニウム含有制酸剤 antacid 制酸剤（antacid） antacid（制酸剤） を挙げ、EUは少なくとも2時間あけるとする。名指しされていないコレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）も同じ吸着機序のため、同様に間隔をあけて考える。
• フィブラート系fibrates フィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系） （クロフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） など）やエストロゲン製剤 estrogen preparation エストロゲン製剤（estrogen preparation） estrogen preparation（エストロゲン製剤） は胆汁中へのコレステロール分泌を増やすため、胆石溶解の目的では効果を弱めうる。EUでは胆石溶解中は非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） の避妊を勧め、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） の吸収に影響しうるため血中濃度を確認する。
• 妊婦は有益性が危険性を上回る場合にのみ使う（日本）、EUは明らかに必要な場合を除き妊娠中に使わない。
• PBCへの反応不十分例の追加薬は国で異なる（日本はベザフィブラート bezafibrate ベザフィブラート（bezafibrate） bezafibrate（ベザフィブラート） 併用の検討など）。詳細はPBC・PSCを参照する。

副作用

まとめ

• 親水性胆汁酸hydrophilic bile acid親水性胆汁酸（hydrophilic bile acid）hydrophilic bile acid（親水性胆汁酸）。毒性の強い疎水性胆汁酸 hydrophobic bile acids 疎水性胆汁酸（hydrophobic bile acids） hydrophobic bile acids（疎水性胆汁酸） を胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） 中で置き換え・希釈し、肝細胞・胆管上皮bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium）bile duct epithelium（胆管上皮） への界面活性毒性を軽減する。
• 重炭酸に富む胆汁分泌hypercholeresis 重炭酸に富む胆汁分泌（hypercholeresis）hypercholeresis（重炭酸に富む胆汁分泌） を促し、毒性胆汁酸や老廃物 waste product 老廃物（waste product） waste product（老廃物） を胆汁中へ押し流す。
• PBCの第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） （日本は1日600 mg、米国は13〜15 mg/kg/日）で、ALP・ビリルビンの生化学的反応を治療効果の指標にする。
• PSCでは進行を止める根治薬ではなく、新規診断例へのルーチン使用や高用量（28〜30 mg/kg/日）は避ける。
• コレステロール胆石cholesterol gallstone コレステロール胆石（cholesterol gallstone）cholesterol gallstone（コレステロール胆石） の経口溶解療法 oral dissolution therapy 経口溶解療法（oral dissolution therapy） oral dissolution therapy（経口溶解療法） （日本・EU）にも使われる。妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） は適応外で、PITCHES試験では周産期転帰 perinatal outcome 周産期転帰（perinatal outcome） perinatal outcome（周産期転帰） を改善しなかった。
• 胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） （コレスチラミンcholestyramine コレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン） など。コレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） も同機序）と併用すると吸収が物理的に妨げられるため、服用時刻をずらす。