妊娠性肝内胆汁うっ滞症

🧠 全体像：妊娠性肝内胆汁うっ滞症 intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy） intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） （ICP）を理解する幹は、「胆汁酸の母体血中蓄積→掻痒という母体症状」と「胆汁酸の胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） 移行→原因不明の突然死産」という2本の別々の因果線が同じ病態から枝分かれしている、という構図である。母体の症状（掻痒）の強さは胎児リスクの大きさと必ずしも比例しない——ここが本疾患の学習を難しくする核心であり、だからこそ総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） の実測値が症状の強さ以上に管理方針（分娩時期）を決定する中心的な指標になる。かつては「ICPと診断されたら一律に妊娠34〜36週で分娩」という画一的な運用だったが、現在は総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） 値による死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） リスクの層別化データに基づき、軽症〜中等症は正期産 term birth (full term) 正期産（term birth (full term)） term birth (full term)（正期産） に近づけ、真に高リスクな重症例だけを早めに分娩するという考え方に転換している。

概要・定義

妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） （intrahepatic cholestasis of pregnancy：ICP、産科的胆汁うっ滞obstetric cholestasis 産科的胆汁うっ滞（obstetric cholestasis）obstetric cholestasis（産科的胆汁うっ滞） とも呼ばれる）は、他に肝疾患の原因がない妊婦に生じる可逆性の胆汁うっ滞であり、典型的には妊娠中期以降に発症する掌蹠 palms and soles 掌蹠（palms and soles） palms and soles（掌蹠） 優位で夜間に増悪する掻痒と、血清総胆汁酸値serum total bile acid level 血清総胆汁酸値（serum total bile acid level）serum total bile acid level（血清総胆汁酸値） の上昇を特徴とする。分娩後は速やかに（通常数日〜数週で）症状・検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） とも消失する。

• 頻度は人種・地域差が大きく、欧米では妊娠の0.3〜1.5%程度とされるが、南米（チリなど）や北欧の一部集団では数%に達する報告もある。
• 遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） （胆汁酸トランスポーターbile acid transporter 胆汁酸トランスポーター（bile acid transporter）bile acid transporter（胆汁酸トランスポーター） 遺伝子、代表的にはABCB4/ABCB11などの多型）、女性ホルモン（エストロゲン・プロゲステロン代謝物）の影響、季節性（冬季に多いとする報告）が関与すると考えられている。
• 多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy)多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠）、体外受精in vitro fertilization (IVF) 体外受精（in vitro fertilization (IVF)）in vitro fertilization (IVF)（体外受精） による妊娠、ICPの既往・家族歴、胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）の既往、妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病）の合併は危険因子として一貫して報告されている。

⚠️ 皮疹を伴わない掻痒であることが診断の手掛かりになる。皮疹を伴う場合は妊娠性痒疹性蕁麻疹様丘疹・プラーク pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy 妊娠性痒疹性蕁麻疹様丘疹・プラーク（pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy） pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy（妊娠性痒疹性蕁麻疹様丘疹・プラーク） （PUPPP）など他の妊娠性皮膚疾患を考慮する。

病態・病因

胆汁酸トランスポーターbile acid transporter 胆汁酸トランスポーター（bile acid transporter）bile acid transporter（胆汁酸トランスポーター） 機能の低下（遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） の関与が示唆される）を背景に、妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） に上昇するエストロゲン・プロゲステロン代謝物が胆汁酸排泄をさらに障害し、母体血中に胆汁酸が蓄積すると考えられている。

母体側maternal part 母体側（maternal part）maternal part（母体側） では胆汁酸蓄積により掻痒が生じるが、掻痒の強さと胎児リスクは相関しない。胎児側fetal part 胎児側（fetal part）fetal part（胎児側） では、母体血中の高濃度胆汁酸が胎盤を通過して胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） に移行し、胎児の不整脈・急性の胎児低酸素 fetal hypoxia胎児低酸素（fetal hypoxia） fetal hypoxia（胎児低酸素）、まれに突然の胎児死亡（原因不明の死産 stillbirth死産（stillbirth） stillbirth（死産））と関連すると考えられている。

⭐ この「母体症状（掻痒）」と「胎児リスク（死産stillbirth死産（stillbirth）stillbirth（死産））」が同じ胆汁酸蓄積から生じながら互いに並行しないという点が、後述の「総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 値による層別化」が症状の重症度ではなく検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） を軸に組み立てられている理由である。

臨床像・診断

臨床像

• 主訴chief complaint 主訴（chief complaint）chief complaint（主訴） は掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） 優位で夜間に増悪する掻痒であり、皮疹を伴わない（掻破痕excoriation 掻破痕（excoriation）excoriation（掻破痕） のみを認めることが多い）。
• 一部で軽度の黄疸（10%未満）、右上腹部の不快感、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）、脂肪便steatorrhea 脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便） （脂溶性ビタミン吸収fat-soluble vitamin absorption 脂溶性ビタミン吸収（fat-soluble vitamin absorption）fat-soluble vitamin absorption（脂溶性ビタミン吸収） 障害による）を伴う。
• 症状は妊娠後期 third trimester 妊娠後期（third trimester） third trimester（妊娠後期） に出現することが多いが、まれに妊娠前半に発症することもある。

診断

1. 他の肝疾患（ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）、自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）、原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎）、胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）・総胆管結石common bile duct stones総胆管結石（common bile duct stones）common bile duct stones（総胆管結石）、HELLPHELLP（haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets）症候群など）を肝機能検査・腹部超音波・ウイルス血清学で除外する。
2. 非空腹時の血清総胆汁酸値 serum total bile acid level血清総胆汁酸値（serum total bile acid level） serum total bile acid level（血清総胆汁酸値）を測定する。空腹時に測定する必要はない。
3. ASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase）は軽度〜中等度上昇することが多いが、正常値であってもICPを否定できない。ビリルビンは軽度上昇にとどまることが多い。

⭐ 診断閾値には複数の基準が併存する。従来から用いられる総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 値10 μmol/L以上を感度の高い基準とする一方、近年のRCOGガイドラインは妊娠特異的な基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） として19 μmol/L以上を用い、正常な妊娠に伴う胆汁酸の生理的上昇との過剰診断を避けている。いずれの基準を用いるかは施設・ガイドラインにより異なるため、自施設の基準を確認する。

重症度分類

総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） のピーク値（妊娠経過中の最高値）で重症度を層別化する。

⭐ 総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 100 μmol/L以上の群でのみ死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） リスクが明らかに上昇するというデータ（Ovadia論文など）²が、現行の分娩時期の層別化（後述）の根拠になっている。100 μmol/L未満では死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） リスクの上昇は乏しいか軽微とされる。

鑑別診断

治療・管理

flowchart TD
    A["妊娠中期以降の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palms and soles'>掌蹠</span>優位・夜間増悪の掻痒（皮疹なし）を疑う"] --> B["肝機能検査・非空腹時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bile acid'>総胆汁酸</span>を測定し他の肝疾患を除外"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bile acid'>総胆汁酸</span>が妊娠特異的基準を超えるか"}
    C -->|"いいえ"| D["ICP否定的：他の掻痒・肝疾患の原因を検索し必要なら再検査"]
    C -->|"はい：ICP確定"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>を第1選択で開始（10〜15 mg/kg/日、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='divided dosing'>分割投与</span>）"]
    E --> F["ピーク<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bile acid'>総胆汁酸</span>値で重症度を層別化"]
    F --> G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bile acid'>総胆汁酸</span>のピーク値は"}
    G -->|"軽症 19〜39 μmol/L"| H["妊娠36週0日〜39週0日を目安に分娩"]
    G -->|"中等症 40〜99 μmol/L"| I["妊娠36週0日〜39週0日、その中でも早めの時期を目安に分娩"]
    G -->|"重症 100 μmol/L以上"| J["妊娠36週0日を目安に分娩"]
    J --> K{"難治性掻痒・既往<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stillbirth'>死産</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple gestation'>多胎</span>・肝疾患合併など追加リスクがあるか"}
    K -->|"あり"| L["妊娠34週0日〜35週6日への前倒しを個別に検討"]
    E --> M{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulopathy'>凝固障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steatorrhea'>脂肪便</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fat-soluble vitamin absorption'>脂溶性ビタミン吸収</span>障害）を認めるか"}
    M -->|"あり"| N["ビタミンK補充を行う"]

薬物療法

• ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acidウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸）（UDCA）を第1選択薬とする。標準投与量は10〜15 mg/kg/日を1日1〜3回に分割経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、母体の掻痒・肝機能検査値を改善する。母体症状の改善効果は確立している一方、死産stillbirth死産（stillbirth）stillbirth（死産）・早産など周産期転帰 perinatal outcome 周産期転帰（perinatal outcome） perinatal outcome（周産期転帰） そのものを改善するかは研究間で結果が一致せず、議論が続いている。
• 掻痒がUDCA単独で制御不十分な難治例では、リファンピシンの追加やコレスチラミン cholestyramine コレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン） などの併用が検討されることがあるが、いずれも第1選択ではなくUDCA不応例に限定した二次的選択肢である。
• 凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） （PTPT（prothrombin time）延長）や脂肪便 steatorrhea 脂肪便（steatorrhea） steatorrhea（脂肪便） を認める場合は、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） の吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） によるビタミンK欠乏を疑い補充する。

胎児サーベイランスと分娩時期

⚠️ ICPによる胎児死亡は突然発症することがあり、胎児心拍モニタリング（NST）や超音波での通常の胎児サーベイランス fetal surveillance 胎児サーベイランス（fetal surveillance） fetal surveillance（胎児サーベイランス） では確実に予測・予防できない。 サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） を行っていても死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） は起こりうることを念頭に置き、サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） の実施だけで安心せず、総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 値に基づく分娩時期の決定を優先する。

• 分娩時期はピーク総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） 値による重症度層別化に基づいて個別化する。
  • 軽症（19〜39 μmol/L）・中等症（40〜99 μmol/L）：妊娠36週0日〜39週0日を目安とし、中等症では早めの時期を選ぶ。
  • 重症（100 μmol/L以上）：妊娠36週0日を目安とする。難治性掻痒、ICPによる死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） の既往、多胎妊娠multiple gestation (twin pregnancy)多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)）multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠）、肝疾患の合併などの追加リスクがあれば、妊娠34週0日〜35週6日への前倒しを個別に検討する。
• ⭐ この層別化は、総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 100 μmol/L以上でのみ死産 stillbirth 死産（stillbirth） stillbirth（死産） リスクが明らかに上昇するというデータに基づいており、「ICPは一律34〜36週で分娩」という旧来の画一的な運用ではない。100 μmol/L未満の軽症・中等症を不必要に早期分娩へ導かないことが、現行の考え方の要点である。

まとめ

• ICPは他に原因のない妊婦に生じる胆汁うっ滞であり、皮疹を伴わない掌蹠 palms and soles 掌蹠（palms and soles） palms and soles（掌蹠） 優位・夜間増悪の掻痒と総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） 値上昇で診断する。皮疹があればPUPPPなど他の妊娠性皮膚疾患を考える。
• 診断閾値は基準により異なる（従来の10 μmol/L以上、RCOGの妊娠特異的19 μmol/L以上）。重症度はピーク総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） 値で軽症（19〜39）・中等症（40〜99）・重症（100以上）に層別化する。
• 母体の掻痒の強さと胎児リスクは相関せず、死産stillbirth 死産（stillbirth）stillbirth（死産） リスクは総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） 100 μmol/L以上で明らかに上昇するというデータが現行管理の根拠になっている。
• 第1選択薬はウルソデオキシコール酸 ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid） ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） （10〜15 mg/kg/日）であり、母体症状は改善するが周産期転帰 perinatal outcome 周産期転帰（perinatal outcome） perinatal outcome（周産期転帰） への効果は議論が続く。凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）・脂肪便steatorrhea 脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便） があればビタミンKを補充する。
• 胎児サーベイランスfetal surveillance 胎児サーベイランス（fetal surveillance）fetal surveillance（胎児サーベイランス） はICPの突然死産を確実には予測できないため、総胆汁酸total bile acid 総胆汁酸（total bile acid）total bile acid（総胆汁酸） 値による分娩時期の層別化（軽症・中等症は36〜39週、重症は36週、追加リスクがあれば34〜36週へ前倒し）を管理の中心に据える。
• 妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病）・胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）は併存しやすく、ICPは次回妊娠での再発率が高いため既往歴として重要である。