ビタミンK

🧠 全体像：ビタミンKは凝固因子Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ（＋protein C/S）のγカルボキシル化 gamma-carboxylation γカルボキシル化（gamma-carboxylation） gamma-carboxylation（γカルボキシル化） に必須の補因子であり、ワルファリンがまさにこの再利用サイクル（ビタミンKエポキシド還元酵素vitamin K epoxide reductaseビタミンKエポキシド還元酵素（vitamin K epoxide reductase）vitamin K epoxide reductase（ビタミンKエポキシド還元酵素））を阻害することで抗凝固作用を発揮するため、ビタミンK投与はワルファリンの直接的な拮抗薬として働く。製剤には植物由来のビタミンK1（フィトナジオンphytonadioneフィトナジオン（phytonadione）phytonadione（フィトナジオン））とビタミンK2（メナテトレノン）があり、欧米の注射薬はK1、日本の注射薬・新生児用シロップはK2が中心である。経口摂取・胎盤通過placental transfer胎盤通過（placental transfer）placental transfer（胎盤通過）・腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） という3つの供給経路がいずれも乏しい新生児が生理的に欠乏しやすい対象であることも、この薬を理解するもう一つの軸になる。

機序

flowchart TD
    A["ビタミンK（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-glutamyl carboxylase'>γ-グルタミルカルボキシラーゼ</span>の補因子として働く"]
    B --> C["凝固因子Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ、protein C/Sの<br>グルタミン酸残基を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-carboxylation'>γカルボキシル化</span>"]
    C --> D["Ca²⁺依存性にリン脂質膜へ結合できる活性型因子が完成"]
    B --> E["反応と同時にビタミンKは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoxide'>エポキシド</span>型へ酸化される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin K epoxide reductase'>ビタミンKエポキシド還元酵素</span>（VKORC1）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span>へ再生"]
    F --> A
    G["ワルファリン"] -.->|"VKORC1を阻害"| F
    G -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span>ビタミンKが枯渇"| C

💡 ワルファリンは「ビタミンKを消費させる」のではなく「ビタミンKの使い回し（再利用サイクル）を止める」薬である。 一回使われた（酸化された）ビタミンKを還元型 reduced form 還元型（reduced form） reduced form（還元型） へ戻せなくなるため、食事からの供給が正常でも体内で機能するビタミンKが枯渇し、新しく作られる凝固因子はカルボキシル化 carboxylation (γ-carboxylation) カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)） carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化） されない不完全な分子（PIVKA）になる。ビタミンK投与はこの再利用サイクルを迂回して直接還元型 reduced form 還元型（reduced form） reduced form（還元型） を供給し、拮抗する。

薬物動態

製剤と投与経路

💡 同じK1でも、米国は「静注・筋注を避けて皮下注」、英国の成人用は「静注だけで筋注は禁忌」と、推す経路が正反対である。 米国は静注・筋注後の致死的な過敏反応を重く見て皮下注に寄せる²。英国は、筋注がデポのように長く効いて抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） の再開を難しくし、抗凝固中の患者に血腫を作るという理由で筋注を禁じている⁶。日本のK2注は静注用で、急速投与rapid administration (bolus) 急速投与（rapid administration (bolus)）rapid administration (bolus)（急速投与） によるショックを避けるため点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） が望ましいとされる¹。どの国でも「静注するなら緩徐に」は共通する。

適応

日本のK2静注は、このほか分娩時出血にも適応があり、経口ビタミンK製剤の効果が期待できない場合にだけ使うとされる¹。

用法・用量

ワルファリンの拮抗

• 推奨はいずれも弱い推奨（Grade 2）である⁷。出血の無いINR高値への扱いは、指針と英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） とで線の引き方が違う。
• 緊急手術を6〜12時間待てるなら5 mgの静注で拮抗でき、待てなければプロトロンビン複合体製剤 prothrombin complex concentrate プロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate） prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤） を加える（英国）⁶。
• 米国のK1注は抗凝固薬による低プロトロンビン血症 hypoprothrombinemia 低プロトロンビン血症（hypoprothrombinemia） hypoprothrombinemia（低プロトロンビン血症） に2.5〜10 mg以上（単回で25〜50 mgまで）を示す。「6〜8時間後にINRを評価し、延長が続けば反復する」という指示は、同じ添付文書では抗凝固薬以外による低プロトロンビン血症 hypoprothrombinemia 低プロトロンビン血症（hypoprothrombinemia） hypoprothrombinemia（低プロトロンビン血症） の項に置かれている²。
• 💡 抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） を続ける人には入れすぎない。 大量のビタミンKは血栓ができやすかった元の状態に戻し、再開後のワルファリンを効きにくくする。米国の添付文書は用量をできるだけ少なくするよう求め²、英国も高齢者では低い側の用量にするよう求める⁶。

新生児・乳児のビタミンK欠乏性出血症の予防

• 💡 日本では添付文書が3回法、学会の提言が3か月法と食い違っている。 添付文書自身が「予防投与では国内のガイドライン等、最新の情報を参考にすること」と書いており⁴、提言は、2015〜2017年の調査で3か月法の乳児からはビタミンK欠乏 vitamin K deficiency ビタミンK欠乏（vitamin K deficiency） vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） による頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） が出なかったことを根拠に3か月法への統一を求めた（完全な予防を示したものではないとも付記している）⁸。
• ⚠️ 胆汁うっ滞性疾患cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease）cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） の乳児では経口吸収が障害されるため、経口の予防は不十分で、筋注または静注にする（英国）³。
• 日本のK2静注は、新生児低プロトロンビン血症 hypoprothrombinemia 低プロトロンビン血症（hypoprothrombinemia） hypoprothrombinemia（低プロトロンビン血症） に生後直ちに1〜2 mgを静注し、症状に応じて2〜3回反復する¹。

禁忌・注意

禁忌の書き方は国と製剤で違う。

• ⚠️ 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） ：静注・筋注での致死的な過敏反応。 アナフィラキシーを含む致死的な反応が静注・筋注の最中や直後に起きており、急速投与rapid administration (bolus) 急速投与（rapid administration (bolus)）rapid administration (bolus)（急速投与） を避けるために希釈しても、初回投与でも起きた。皮下注ができず重大なリスクが正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） される場合を除いて静注・筋注を避け、静注がやむを得なければ1 mg/分を超えない速度で入れる²。
• ⚠️ 日本のK2静注も、急速に投与するとショック症状が出ることがあるので点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） が望ましく、静注なら緩徐に注射し、少量を入れた後に様子を観察するよう求める¹。
• ビタミンKで止まるのはビタミンK欠乏 vitamin K deficiency ビタミンK欠乏（vitamin K deficiency） vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） またはその拮抗による出血だけである。日本の添付文書は、それ以外の止血には無効なので投与しないよう求め、原則としてPT・PIVKAなどでビタミンK依存性凝固因子 vitamin K-dependent clotting factor ビタミンK依存性凝固因子（vitamin K-dependent clotting factor） vitamin K-dependent clotting factor（ビタミンK依存性凝固因子） の異常を確かめるよう求める¹。ヘパリンの拮抗薬ではない⁶。
• 英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） は、機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） の患者では大出血でない限りビタミンKの使用を避けるよう求める⁶。
• 新生児：米国のK1注はベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） を含むので、新生児・乳児には保存剤を含まない製剤を使う²。英国は2.5 kg未満の早産児への非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） が核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）の危険を高めうるとする³。
• 妊娠：日本のK1錠は、類薬（メナジオン nasionナジオン（nasion） nasion（ナジオン））の大量投与で新生児に高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） が起きたことから、妊娠末期の女性に大量投与しないよう求める⁵。
• 日本のK2静注は添加剤にソルビトール sorbitol ソルビトール（sorbitol） sorbitol（ソルビトール） を含むので、遺伝性果糖不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性果糖不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性果糖不耐症）の患者に注意する¹。

副作用

まとめ

• 凝固因子Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ（＋protein C/S）のγカルボキシル化 gamma-carboxylation γカルボキシル化（gamma-carboxylation） gamma-carboxylation（γカルボキシル化） に必須の補因子。ワルファリンはこの再利用サイクル（VKORC1）を阻害することで効くため、ビタミンK投与は直接的な拮抗になる。
• 製剤はK1（フィトナジオンphytonadioneフィトナジオン（phytonadione）phytonadione（フィトナジオン））とK2（メナテトレノン）。日本の注射・新生児シロップはK2、欧米の注射はK1が中心である。
• 効果発現には新しい因子の合成を待つ時間（数時間、INRの正常化には半日前後）が必要で、ワルファリン関連の大出血ではプロトロンビン複合体製剤 prothrombin complex concentrate プロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate） prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤） と併用し、ビタミンKは5〜10 mgを緩徐に静注する。出血の無いINR高値では、INRの高さで投与の要否と量が分かれる。
• 静注・筋注では致死的な過敏反応が起こりうる。米国は皮下注を優先させ、英国の成人用は静注のみ（筋注は禁忌）、日本のK2静注は点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） が望ましいとする。どの国でも静注は緩徐に行う。
• 新生児の予防は国で方法が違う。日本は経口K2で、添付文書は3回法、2021年の学会の提言は生後3か月まで週1回の3か月法を求める。米英は出生時の単回注射（英国は経口3回も可）。胆汁うっ滞の乳児では経口予防が不十分である。
• 胆汁うっ滞・脂肪便steatorrhea 脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便） では脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） の吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） からビタミンK欠乏 vitamin K deficiency ビタミンK欠乏（vitamin K deficiency） vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） に至りうる。肝細胞障害hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞障害） による凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） にはビタミンKは効かず、補正されないPT-INR延長は肝合成能 hepatic synthetic function 肝合成能（hepatic synthetic function） hepatic synthetic function（肝合成能） そのものの破綻を示す。