Zellwegerスペクトラム障害

🧠 全体像：Zellwegerスペクトラム障害 Zellweger spectrum disorder Zellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder） Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害） （ZSDZSD, Zellweger spectrum disorder）は、ペルオキシンperoxins ペルオキシン（peroxins）peroxins（ペルオキシン） をコードする13種のPEX遺伝子いずれかの両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） によりペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） そのものが正しく作られなくなる、単一の分子基盤から生じる疾患である。かつて「Zellweger症候群Zellweger syndromeZellweger症候群（Zellweger syndrome）Zellweger syndrome（Zellweger症候群）」「新生児副腎白質ジストロフィーneonatal adrenoleukodystrophy新生児副腎白質ジストロフィー（neonatal adrenoleukodystrophy）neonatal adrenoleukodystrophy（新生児副腎白質ジストロフィー）」「乳児Refsum病infantile Refsum disease乳児Refsum病（infantile Refsum disease）infantile Refsum disease（乳児Refsum病）」という3つの別個の疾患として記載されてきたが、生化学的・分子的基盤が同一と判明し、現在は重症度の連続体をなす単一のZSDという概念に統一されている。⚠️ 「新生児副腎白質ジストロフィーneonatal adrenoleukodystrophy新生児副腎白質ジストロフィー（neonatal adrenoleukodystrophy）neonatal adrenoleukodystrophy（新生児副腎白質ジストロフィー）」という歴史的名称が、X連鎖副腎白質ジストロフィーX-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy）X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） （ABCD1遺伝子）と紛らわしいが、両者は原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・機序ともに別物であり、実際にPEX6欠損症がX連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） された症例が報告されている。診断は血漿VLCFAVLCFA（very-long-chain fatty acid）・赤血球膜プラスマローゲンerythrocyte plasmalogen赤血球膜プラスマローゲン（erythrocyte plasmalogen）erythrocyte plasmalogen（赤血球膜プラスマローゲン）・血漿ピペコリン酸 pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid） pipecolic acid（ピペコリン酸）・C27胆汁酸中間体C27 bile acid intermediate C27胆汁酸中間体（C27 bile acid intermediate）C27 bile acid intermediate（C27胆汁酸中間体） という複数の生化学マーカー biochemical marker 生化学マーカー（biochemical marker） biochemical marker（生化学マーカー） の組み合わせで進め、確定はPEX遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） による。

位置づけと分類の変遷

ZSDは、ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） 生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） に必要なタンパク質「ペルオキシンperoxinsペルオキシン（peroxins）peroxins（ペルオキシン）」をコードする13種のPEX遺伝子（PEX1が原因の60.5%、PEX6が14.5%を占める）の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）である¹。

⭐ かつての「3疾患」は、実際には重症度の異なる同一疾患である。

PEX1の変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） は表現型とある程度対応し、p.Ile700TyrfsTer42のホモ接合はより重症、p.Gly843Aspのホモ接合はより軽症またはZSD中間型 intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型） を示し、神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 検査が正常で眼症 ophthalmopathy 眼症（ophthalmopathy） ophthalmopathy（眼症） 候群のみを呈する成人例も報告されている¹。

臨床像

⭐ 重症型と中間〜軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） で、発症様式Onset 発症様式（Onset）Onset（発症様式） そのものが異なる。

¹

💡 77%という数字の母集団は「生後1年を超えて生存した患者全体」ではない。 「生後1年を超えて生存し、かつ経過が非進行性である」患者に限ると、77%が学童期に到達する。この条件を満たさない急速進行例は含まれない点に注意する。知的発達が正常で感覚障害のみを呈する成人例も報告されている¹。

診断

flowchart TD
    A["低緊張・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='characteristic facies'>特徴的顔貌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver dysfunction'>肝機能障害</span><br>または進行性の難聴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visual disturbance'>視覚障害</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Zellweger spectrum disorder'>ZSD</span>を疑う"] --> B["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span>（C26:0・C26:1上昇、<br>C24/C22比・C26/C22比上昇）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte plasmalogen'>赤血球膜プラスマローゲン</span>（C16・C18低下）"]
    C --> D["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pipecolic acid'>ピペコリン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C27 bile acid intermediate'>C27胆汁酸中間体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trihydroxycholestanoic acid'>THCA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxycholestanoic acid'>DHCA</span>）"]
    D --> E["PEX遺伝子（13種）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic pathogenic variant'>両アレル性病的バリアント</span>を検索"]
    E --> F{"PEX変異が見つかるか"}
    F -->|"見つかる（約85%）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Zellweger spectrum disorder'>ZSD</span>として確定"]
    F -->|"見つからない（約15%）"| H["ACOX1・HSD17B4を含む<br>広い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single enzyme defect'>単一酵素欠損</span>症パネルへ"]

⚠️ 単独の指標で確定させない。 ピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）は上昇しうるが非特異的であり、VLCFA・プラスマローゲン・胆汁酸中間体bile acid intermediate 胆汁酸中間体（bile acid intermediate）bile acid intermediate（胆汁酸中間体） という複数マーカーの組み合わせと、最終的なPEX遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） による確定が必要である¹。

⚠️ PEX遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） が陰性でもZSDを否定しない。 ZSD様の臨床像と血漿VLCFA上昇を示す患者の約15%は13種のPEX遺伝子いずれにも病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が見つからず、実際にはペルオキシソームβ酸化 peroxisomal beta-oxidation ペルオキシソームβ酸化（peroxisomal beta-oxidation） peroxisomal beta-oxidation（ペルオキシソームβ酸化） 系の単一酵素欠損 single enzyme defect 単一酵素欠損（single enzyme defect） single enzyme defect（単一酵素欠損） 症（ACOX1によるアシルCoA酸化酵素欠損症 acyl-CoA oxidase deficiencyアシルCoA酸化酵素欠損症（acyl-CoA oxidase deficiency） acyl-CoA oxidase deficiency（アシルCoA酸化酵素欠損症）、HSD17B4によるD-二機能酵素欠損症 D-bifunctional protein deficiency D-二機能酵素欠損症（D-bifunctional protein deficiency） D-bifunctional protein deficiency（D-二機能酵素欠損症） など）である。この場合はPEX遺伝子パネルgene panel 遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル） にとどめず、ACOX1・HSD17B4を含む広いペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） 多遺伝子パネル multigene panel 多遺伝子パネル（multigene panel） multigene panel（多遺伝子パネル） へ進む必要がある¹。

💡 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） はX連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） 用の検査に相乗 synergy 相乗（synergy） synergy（相乗） りする。 濾紙血dried blood spot 濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血） のC26:0-リゾホスファチジルコリン lysophosphatidylcholine リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine） lysophosphatidylcholine（リゾホスファチジルコリン） を測定するX連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） のスクリーニングプログラムで、ZSDも同時に検出される。確認された出生有病率 birth prevalence 出生有病率（birth prevalence） birth prevalence（出生有病率） は133,000人に1人だが、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） の生化学異常は検出されにくく過小評価の可能性がある¹。

鑑別——名前の罠と真の鑑別疾患

⚠️ 「副腎白質ジストロフィーadrenoleukodystrophy副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）」という語を含む病名が2系統ある。ZSDとX連鎖副腎白質ジストロフィーX-linked adrenoleukodystrophyX連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy）X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー）は別疾患であり、両者の鑑別はGeneReviewsが正式な鑑別診断 differential diagnosis 鑑別診断（differential diagnosis） differential diagnosis（鑑別診断） 表の筆頭に置く真の鑑別である。 名前の紛らわしさだけの問題ではなく、VLCFAが単独で高値か、プラスマローゲン低下・ピペコリン酸pipecolic acid ピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸） 上昇・胆汁酸中間体bile acid intermediate 胆汁酸中間体（bile acid intermediate）bile acid intermediate（胆汁酸中間体） 上昇を伴い多数の異常が同時に出るかという生化学的な軸で見分けられる。

PEX6欠損症がX連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） された症例が報告されており、「副腎白質ジストロフィーadrenoleukodystrophy副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）」という語だけで判断せず、生化学マーカーbiochemical marker 生化学マーカー（biochemical marker）biochemical marker（生化学マーカー） の数（単独か多数か）で見分ける¹。

もう一つの鑑別は、rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1（PEX7の両アレル変異 biallelic mutation両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異））である。ペルオキシソーム形成異常症peroxisome biogenesis disorder ペルオキシソーム形成異常症（peroxisome biogenesis disorder）peroxisome biogenesis disorder（ペルオキシソーム形成異常症） （PBDPBD, peroxisome biogenesis disorder）はZSDとRCDPRCDP（rhizomelic chondrodysplasia punctata）スペクトラムという2つのサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に分かれ、RCDP1はZSDと並んでPBDを構成する姉妹サブタイプ Subtypeサブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ）であって、単一のペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） 酵素欠損症ではない（単一酵素欠損single enzyme defect 単一酵素欠損（single enzyme defect）single enzyme defect（単一酵素欠損） 症に当たるのは前述のACOX1・HSD17B4の側である）。PEX7はPTS2経路という別の輸入経路 import pathway 輸入経路（import pathway） import pathway（輸入経路） のみを損なうため、生化学プロファイルがZSDとは異なる¹。

治療

⚠️ 根治療法はなく、多臓器にわたる対症療法と定期フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） が柱になる。

¹

⚠️ 「骨粗鬆症」ではなく「骨減少症Osteopenia骨減少症（Osteopenia）Osteopenia（骨減少症）」である。 原文が用いるのはosteopeniaで、osteoporosisという語は使われていない。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） の有効性を裏づけるのも症例報告レベルにとどまる¹。

⭐ コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）（Cholbam）は、ZSDを含むペルオキシソーム障害 peroxisomal disorder ペルオキシソーム障害（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム障害） における肝疾患・脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便）・脂溶性ビタミン吸収fat-soluble vitamin absorption 脂溶性ビタミン吸収（fat-soluble vitamin absorption）fat-soluble vitamin absorption（脂溶性ビタミン吸収） 低下に対して2015年に米国で承認された補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） である。 ZSDそのものの神経症状や副腎機能不全 adrenal insufficiency 副腎機能不全（adrenal insufficiency） adrenal insufficiency（副腎機能不全） を治療する薬ではなく、肝胆道系マニフェステーション station ステーション（station） station（ステーション） に限定した適応である点に注意する。用量は10〜15 mg/kg/日を1〜2回に分けて食事とともに投与し、FDAFDA（Food and Drug Administration）添付文書上の絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） はないが、⚠️ 既存の肝線維化 liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化）・進行した肝疾患がある患者ではコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） 投与がかえって肝疾患を悪化させうる（GeneReviews）。禁忌欄が空であることは「安全に使える」ことを意味しない。投与開始後は肝機能・凝固能を定期的にモニタリングし改善が乏しければ中止を検討する。BSEPBSEP（bile salt export pump）阻害薬（シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） 等）との併用は避け、胆汁酸吸着レジンbile acid sequestrant resin 胆汁酸吸着レジン（bile acid sequestrant resin）bile acid sequestrant resin（胆汁酸吸着レジン） やアルミニウム含有制酸薬 aluminum antacids アルミニウム含有制酸薬（aluminum antacids） aluminum antacids（アルミニウム含有制酸薬） とは服用間隔を空ける²¹。

年1回の聴覚・眼科評価、肝機能・凝固因子の年1回モニタリング、6か月ごとの歯科評価、年1回の尿シュウ酸 urinary oxalate尿シュウ酸（urinary oxalate） urinary oxalate（尿シュウ酸）/クレアチニン比・腎画像評価という定期フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） を継続する¹。

まとめ

• ZSDは13種のPEX遺伝子いずれかの両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） によるペルオキシソーム生合成障害 peroxisome biogenesis disorder ペルオキシソーム生合成障害（peroxisome biogenesis disorder） peroxisome biogenesis disorder（ペルオキシソーム生合成障害） で、旧来のZellweger症候群 Zellweger syndrome Zellweger症候群（Zellweger syndrome） Zellweger syndrome（Zellweger症候群） （重症型）・新生児副腎白質ジストロフィーneonatal adrenoleukodystrophy 新生児副腎白質ジストロフィー（neonatal adrenoleukodystrophy）neonatal adrenoleukodystrophy（新生児副腎白質ジストロフィー） （中間型intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型））・乳児Refsum病infantile Refsum disease 乳児Refsum病（infantile Refsum disease）infantile Refsum disease（乳児Refsum病） （軽症型mild form軽症型（mild form）mild form（軽症型））は同一疾患の重症度連続体として統一された。ペルオキシソーム形成異常症peroxisome biogenesis disorder ペルオキシソーム形成異常症（peroxisome biogenesis disorder）peroxisome biogenesis disorder（ペルオキシソーム形成異常症） （PBD）はZSDとRCDP（rhizomelic chondrodysplasia punctata）スペクトラムという2つのサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に分かれ、RCDP1はZSDの下位 lower 下位（lower） lower（下位） 分類ではなく姉妹サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） である。
• 「新生児副腎白質ジストロフィーneonatal adrenoleukodystrophy新生児副腎白質ジストロフィー（neonatal adrenoleukodystrophy）neonatal adrenoleukodystrophy（新生児副腎白質ジストロフィー）」という歴史的名称は、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・機序ともに全く別のX連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophy X連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー） と紛らわしいが、両者の鑑別は名前の問題を超えた真の鑑別点であり、生化学異常が単独（VLCFAのみ）かZSDのように多数同時に出るかで見分ける。
• 診断は血漿VLCFA・赤血球膜プラスマローゲンerythrocyte plasmalogen赤血球膜プラスマローゲン（erythrocyte plasmalogen）erythrocyte plasmalogen（赤血球膜プラスマローゲン）・血漿ピペコリン酸 pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid） pipecolic acid（ピペコリン酸）・C27胆汁酸中間体C27 bile acid intermediate C27胆汁酸中間体（C27 bile acid intermediate）C27 bile acid intermediate（C27胆汁酸中間体） という複数の生化学マーカー biochemical marker 生化学マーカー（biochemical marker） biochemical marker（生化学マーカー） の組み合わせで進め、確定はPEX遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） による。ただしVLCFA上昇例の約15%はPEX変異が見つからず、ACOX1・HSD17B4による単一酵素欠損 single enzyme defect 単一酵素欠損（single enzyme defect） single enzyme defect（単一酵素欠損） 症であることがあるため、陰性でもZSDを否定しない。新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） はX-ALD用検査に相乗 synergy 相乗（synergy） synergy（相乗） りして検出される。
• 根治療法はなく、栄養・聴覚・視覚・肝機能・発作・副腎機能・骨（骨減少症Osteopenia骨減少症（Osteopenia）Osteopenia（骨減少症））・腎（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症））という多臓器への対症療法とサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） が柱。コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） は2015年に米国で承認されたが、適応は肝疾患・脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便）・脂溶性ビタミン吸収fat-soluble vitamin absorption 脂溶性ビタミン吸収（fat-soluble vitamin absorption）fat-soluble vitamin absorption（脂溶性ビタミン吸収） 低下に限られ、既存の肝線維化 liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化）・進行肝疾患ではかえって悪化させうる。
• 重症型は通常生後1年以内に死亡するが、生後1年を超えて生存しかつ非進行性の経過をたどる中間〜軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） 患者は77%が学童期に達し、知的発達が正常な成人例もある。