X連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症

🧠 全体像：X連鎖性低リン血症 X-linked hypophosphatemia X連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia） X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症） （XLHXLH, X-linked hypophosphatemia）は、PHEX遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） →血清FGF23FGF23（fibroblast growth factor 23）上昇→腎近位尿細管 renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule） renal proximal tubule（腎近位尿細管） でのリン再吸収低下＋1,25(OH)₂D産生低下という一本の経路で説明できる、くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の「腎リン喪失renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting）renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型（経路②）」の代表疾患である¹。⚠️ PTHPTH（parathyroid hormone）・ビタミンD代謝の異常が主因ではない——栄養性くる病がPTH上昇を起点とするのに対し、XLHはFGF23が直接に低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） を引き起こす点が病態の核心である。⭐ 検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） では「低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） なのに1,25(OH)₂Dが正常」という一見矛盾した所見（inappropriately normal）が、FGF23が1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） を抑えていることの現れとして最も問われやすい。

遺伝形式

X連鎖性だが、ヘミ接合体hemizygote ヘミ接合体（hemizygote）hemizygote（ヘミ接合体） の男性とヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） の女性が同程度に罹患する——いわゆる X連鎖優性の遺伝形式である¹。

• 罹患男性は娘全員に病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を伝達し、息子には伝達しない¹。
• 発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は10万出生あたり3.9〜5人とされるが、1.3〜1.7人という低い報告もあり、診断漏れの可能性が指摘されている¹。

病態機序

flowchart TD
    A["PHEX遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>濃度が上昇"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>がFGF受容体1c・Klothoに結合"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal proximal tubule'>腎近位尿細管</span>でのリン再吸収が低下<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal phosphate wasting'>腎性リン喪失</span>）"]
    C --> E["腎の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='1-alpha-hydroxylase'>1α水酸化酵素</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downregulation'>下方調節</span>"]
    E --> F["1,25(OH)2D産生が低下<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>に見合うだけ上昇しない）"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>"]
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span><br>（くる病・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteomalacia'>骨軟化症</span>）"]

💡 PHEXそのものはFGF23を分解する酵素ではない。 PHEXの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） がなぜFGF23濃度を上げるのかという直接の分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） は完全には解明されていないが、結果としてFGF23が過剰になり、それが腎でのリン再吸収抑制と1,25(OH)₂D産生抑制の両方を同時に起こす点は確立している¹。

臨床像

¹

⚠️ 「歯膿瘍」は虫歯 tooth decay 虫歯（tooth decay） tooth decay（虫歯） とは限らない。 XLHでは齲蝕 dental caries 齲蝕（dental caries） dental caries（齲蝕） がなくても自然発生 spontaneous 自然発生（spontaneous） spontaneous（自然発生） する歯膿瘍を来しうる——象牙質 dentin象牙質（dentin） dentin（象牙質）・歯髄pulp 歯髄（pulp）pulp（歯髄） の石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） が背景にあるためで、原因不明の反復性歯膿瘍でXLHを疑う手がかりになる¹。

診断——ビタミンD欠乏性くる病との鑑別

⭐ 鍵は25(OH)Dと1,25(OH)₂Dの挙動である。

¹

💡 25(OH)Dが正常なら「ビタミンD欠乏ではない」ことは言えるが、それだけでXLHが確定するわけではない。 リン・FGF23・家族歴（X連鎖性の家系パターン）を合わせて判断する。確定診断にはPHEXの遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を行う。

治療

⭐ 国際ワーキンググループの診療ガイドライン（2025年）は、抗FGF23モノクローナル抗体ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）を従来療法（経口リン酸＋活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） 〈カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）〉）より優先して推奨する。 生後12か月以上の小児では強い推奨（確実性中）、生後6〜12か月では条件付き推奨（確実性低）にとどまり、推奨の強さが年齢で分かれる²。

⚠️ 従来療法（リン酸＋活性型ビタミンD active vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD））は、過量・不適切な使用で腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）や続発性〜三次性 tertiary hyperparathyroidism 三次性（tertiary hyperparathyroidism） tertiary hyperparathyroidism（三次性） 副甲状腺機能亢進 Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進）を来しうるため、腎機能・尿中Ca・PTHの定期モニタリングが必須になる（詳細はくる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）・ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）のノートを参照）。

まとめ

• PHEX遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） →FGF23上昇→腎リン再吸収低下＋1,25(OH)₂D産生低下という単一経路で説明できる、X連鎖優性（ヘミ接合体hemizygote ヘミ接合体（hemizygote）hemizygote（ヘミ接合体） 男性・ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 女性が同程度に罹患）の遺伝性くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）。
• 発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は10万出生あたり3.9〜5人。PTH・ビタミンD代謝異常が主因ではなく、FGF23が直接に低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） を起こす点がくる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の中でも「腎リン喪失renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting）renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型」に位置づけられる理由。
• 鑑別の鍵は25(OH)Dが正常（栄養性くる病は低値）かつ1,25(OH)₂Dが低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） の割に上がらないこと。歯膿瘍・難聴・エンテソパチーは年齢を問わず来しうる。
• 治療は国際ガイドラインでブロスマブburosumab ブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ） が従来療法より優先され、生後12か月以上は強い推奨、6〜12か月は条件付き推奨にとどまる。従来療法は腎石灰化 nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis） nephrocalcinosis（腎石灰化）・続発性〜三次性 tertiary hyperparathyroidism 三次性（tertiary hyperparathyroidism） tertiary hyperparathyroidism（三次性） 副甲状腺機能亢進 Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進） のリスクを伴う。