腫瘍性骨軟化症

🧠 全体像：腫瘍性骨軟化症 tumor-induced osteomalacia 腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia） tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症） （TIO）は、くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の「経路②：腎リン喪失 renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting） renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型」に属する、成人発症の後天性・傍腫瘍性の低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） 性骨軟化症 osteomalacia骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症）である。原因はFGF23FGF23（fibroblast growth factor 23）を過剰産生する腫瘍（多くはリン酸尿 phosphaturia リン酸尿（phosphaturia） phosphaturia（リン酸尿） 性間葉系腫瘍 mesenchymal tumor間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍））で、⭐ 腫瘍そのものは通常良性・小さく・全身のどこにでも生じうるため、「原因は特定できるのに、その原因を画像で見つけ出すことが最大の難所」という一風変わった疾患である。根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は腫瘍の完全切除だが、見つからない・切除できない例には抗FGF23抗体ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）という標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） がある。

病態

正常なリン・骨代謝Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy）Renal Osteodystrophy（骨代謝） では、FGF23は骨細胞から分泌され腎近位尿細管 renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule） renal proximal tubule（腎近位尿細管） でのリン再吸収を抑制し、また1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） を抑制して活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） 産生を減らすことで、リンの恒常性を調整している。TIOでは、リン酸尿phosphaturia リン酸尿（phosphaturia）phosphaturia（リン酸尿） 性間葉系腫瘍 mesenchymal tumor間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍）などの腫瘍がFGF23を自律的に過剰産生し、この調整機構が病的に暴走する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphaturia'>リン酸尿</span>性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesenchymal tumor'>間葉系腫瘍</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>を自律的に過剰産生"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>でのリン再吸収抑制"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='1-alpha-hydroxylase'>1α水酸化酵素</span>の抑制"]
    B --> D["尿中リン排泄増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active vitamin D'>活性型ビタミンD</span>（1,25(OH)2D）低下"]
    E --> F["腸管リン吸収も低下"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span>"]
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・筋力低下・易骨折性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteomalacia'>骨軟化症</span>）"]

くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）のノートで整理した「経路②：腎リン喪失 renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting） renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型」の代表例がTIOとX連鎖性低リン血症 X-linked hypophosphatemia X連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia） X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症） （XLHXLH, X-linked hypophosphatemia）であり、両者ともPTHPTH（parathyroid hormone）・ビタミンD代謝の異常を介さず、FGF23が直接に低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） を引き起こすという点で経路①（栄養性）と機序が異なる。⚠️ XLHは先天性で小児期から発症するのに対し、TIOは後天性の腫瘍随伴症候群 paraneoplastic syndrome 腫瘍随伴症候群（paraneoplastic syndrome） paraneoplastic syndrome（腫瘍随伴症候群） で成人発症であるという点が最大の分かれ目になる。

疫学と臨床像

きわめてまれな疾患で、韓国の単一施設25例に既報22例を加えた scoping review では対象47例中53.2%が男性、年齢中央値52歳であった¹。臨床像は進行性の骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・筋力低下・繰り返す脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） で、症状が非特異的なため診断が遅れやすい。

局在診断：見つけにくさそのものが臨床上の課題

⭐ 原因腫瘍は小さく（大きさの中央値1.9 cm）、全身のどこにでも生じうる。 韓国の47例では下肢が最多（57.5%）だった¹。

⚠️ 判読には落とし穴がある。 亜急性期骨折・副甲状腺腺腫parathyroid adenoma副甲状腺腺腫（parathyroid adenoma）parathyroid adenoma（副甲状腺腺腫）・胸腺への生理的取り込み・椎体血管腫・骨内軟骨腫 Enchondroma内軟骨腫（Enchondroma） Enchondroma（内軟骨腫）・肝血管腫hepatic hemangioma肝血管腫（hepatic hemangioma）hepatic hemangioma（肝血管腫）・骨壊死osteonecrosis 骨壊死（osteonecrosis）osteonecrosis（骨壊死） が偽陽性の原因となる²。一方でDOTATATEDOTATATE（DOTATATE）陽性を示す骨折の存在は、かえって局在成功と有意に関連していた（多変量オッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 9.45）²。

⭐ 一度の陰性で探索を打ち切らない。 初回の局在診断が陰性だった症例の80%は1〜2年後の再検査で陽性となった¹。腫瘍が小さく代謝活性が変動しうることを踏まえ、症状・生化学所見が持続する限り画像検索を繰り返す価値がある。

治療

原因腫瘍の完全切除が根治的治療

腫瘍が同定できれば外科的切除（ラジオ波焼灼radiofrequency ablation, RFA ラジオ波焼灼（radiofrequency ablation, RFA）radiofrequency ablation, RFA（ラジオ波焼灼） を含む）が根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） である。韓国の47例のうち45例で切除が行われたが、26.7%（12/45）は遺残腫瘍 residual tumor 遺残腫瘍（residual tumor） residual tumor（遺残腫瘍） のため再手術 revision surgery 再手術（revision surgery） revision surgery（再手術） を要した¹。⚠️ 切除できても取り残しがあれば低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） は続くため、術後も血清リン serum phosphate血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン）・FGF23の推移で治癒を確認する必要がある。

切除不能・局在不明例にはブロスマブ

flowchart TD
    A["TIOの診断（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>関連の機序を確認）"] --> B{"原因腫瘍を<br>局在診断できたか"}
    B -->|"できた"| C["外科的切除（根治的）"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum phosphate'>血清リン</span>・症状は改善したか"}
    D -->|"いいえ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='residual tumor'>遺残腫瘍</span>を疑う）"| E["画像を再検し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='revision surgery'>再手術</span>を検討"]
    B -->|"できない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unresectable'>切除不能</span>"| F["抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>抗体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='burosumab'>ブロスマブ</span>"]

⭐ 抗FGF23抗体ブロスマブ burosumab ブロスマブ（burosumab） burosumab（ブロスマブ） は、腫瘍が見つからない・切除できないTIOに対する標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） である。 切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） または局在不明の成人TIO 14例を対象とした非盲検 open-label 非盲検（open-label） open-label（非盲検） 第2相試験では、4週ごとの皮下注射で血清リン serum phosphate 血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン） を基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） へ維持する目標のもと用量を漸増したところ、平均空腹時血清リン serum phosphate 血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン） はベースライン0.52 mmol/Lから第22週に0.91 mmol/L・第144週に0.82 mmol/Lへ有意に上昇した（p<0.0001）³。48週時点の骨組織 osseous tissue 骨組織（osseous tissue） osseous tissue（骨組織） 形態計測 morphometry 形態計測（morphometry） morphometry（形態計測） では類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） 厚が有意に減少し（p<0.05）、144週時点でベースラインの骨折・偽骨折pseudofractures 偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折） 249個のうち33%が完全治癒・13%が部分治癒した³。

⚠️ 有害事象は既知のFGF23阻害の裏返しである。 過リン血症（14.3%）・異所性石灰化ectopic calcification 異所性石灰化（ectopic calcification）ectopic calcification（異所性石灰化） （21.4%）はFGF23を強く抑制することの当然の帰結で、注射部位反応（21.4%）も含めいずれも軽度〜中等度だった。7例に生じた16件の重篤な有害事象（腫瘍進行5例・敗血症による死亡1例を含む）はいずれも治験薬 investigational drug 治験薬（investigational drug） investigational drug（治験薬） とは無関連と判定されている³。💡 「切除できないから緩和的 palliative緩和的（palliative） palliative（緩和的）」ではない——類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） 厚の改善や骨折治癒という組織学的・構造的な指標まで動いている。

まとめ

• TIOはくる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の腎リン喪失 renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting） renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型に属する、FGF23産生腫瘍による成人発症の低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） 性骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） である。
• 原因腫瘍（多くはリン酸尿 phosphaturia リン酸尿（phosphaturia） phosphaturia（リン酸尿） 性間葉系腫瘍 mesenchymal tumor間葉系腫瘍（mesenchymal tumor） mesenchymal tumor（間葉系腫瘍））は通常良性・小さく（中央値1.9 cm）・全身のどこにでも生じうるため、原因が分かっていても局在診断そのものが難しい。
• ガリウムスキャンが最も広く用いられ初回成功率77.3%、68Ga-DOTATATE PET/CT68Ga-DOTATATE PET/CT（gallium-68 DOTATATE PET/CT）はFDG-PETFDG-PET（FDG PET）より感度に優れる。⭐ 初回陰性の80%が再検査で陽性になるため、一度の陰性で探索を打ち切らない。
• 根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は外科的切除だが、遺残腫瘍residual tumor 遺残腫瘍（residual tumor）residual tumor（遺残腫瘍） のため26.7%が再手術 revision surgery 再手術（revision surgery） revision surgery（再手術） を要する。切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・局在不明例にはブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）が有効で、血清リンserum phosphate 血清リン（serum phosphate）serum phosphate（血清リン） の正常化に加え組織学的な骨軟化所見の改善・骨折治癒も示されている。