Disease Atlas · 運動器 · 疾患
くる病・骨軟化症
Rickets and osteomalacia
- 臓器系
- 運動器内分泌・代謝
- 科目
- PathologyInternal MedicinePediatrics
- トピック
- 病理学 C/91：後天性骨疾患（骨粗鬆症・くる病・骨軟化症）内科学 S-13：骨軟化症とくる病小児科 3-59：ビタミンD欠乏症とくる病
- 鑑別疾患
- 骨粗鬆症小児虐待・非事故性外傷慢性腎臓病
- 治療薬
- コレカルシフェロールカルシトリオール
- 症状
- 骨変形O脚・X脚
- 画像所見
- 偽骨折
- 元疾患
- Fanconi症候群
- 原因となる疾患
- セリアック病成長不良
🧠 全体像：くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）は、骨の量は保たれているのに石灰化が障害される病態で、量そのものが減る骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症とは対極にある。成長板growth plate成長板（growth plate）growth plate（成長板）が閉鎖する前（小児）に起これば骨格変形と成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）を来す「くる病」、閉鎖後（成人）に起これば骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・筋力低下・脆弱性骨折fragility fracture脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折）を来す「骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）」と呼び名が変わるだけで、根っこの機序は共通のビタミンD代謝異常またはリン喪失である。
病態
石灰化障害の2つの入口
骨・成長板growth plate成長板（growth plate）growth plate（成長板）が石灰化するには十分なCa²⁺とリン酸が必要で、その供給が絶たれる経路は大きく2つに分けられる。
- 経路①：ビタミンD不足・Ca摂取不足型（栄養性が代表）
- ビタミンD欠乏または日光曝露不足、Ca摂取不足、吸収不良（セリアック病など）、胆汁うっ滞、肝・腎疾患（活性化障害）、抗けいれん薬anticonvulsant抗けいれん薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗けいれん薬）（代謝促進）などが原因。
- 腸管Ca吸収が低下 → 血清Ca低下傾向 → PTH上昇（続発性副甲状腺機能亢進secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進）） → 腎でのCa再吸収は保たれる一方、尿中リン酸排泄acid excretion酸排泄（acid excretion）acid excretion（酸排泄）が増加し低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）を来す。
- 経路②：腎リン喪失型（低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）性）
- FGF23過剰による近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）でのリン再吸収阻害（X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemiaX連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症）〈XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH）〉、腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症）〈TIO〉など）、あるいは近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）そのものの障害（Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）、遠位型distal遠位型（distal）distal（遠位型）を含む腎尿細管性アシドーシスrenal tubular acidosis, RTA腎尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis, RTA）renal tubular acidosis, RTA（腎尿細管性アシドーシス））により、PTH・ビタミンDの異常を介さず直接低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）に至る。
いずれの経路でも最終的にCa×リン積が低下し、類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨）（小児では成長板growth plate成長板（growth plate）growth plate（成長板）軟骨）の石灰化が障害される。
flowchart TD
A["ビタミンD不足・Ca摂取不足<br>（日光不足・吸収不良・肝腎疾患・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticonvulsant'>抗けいれん薬</span>）"] --> B["腸管Ca吸収低下"]
B --> C["血清Ca低下傾向"]
C --> D["PTH上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hyperparathyroidism'>続発性副甲状腺機能亢進</span>）"]
D --> E["腎リン排泄増加"]
F["FGF23過剰（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='X-linked hypophosphatemia'>XLH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor-induced osteomalacia'>腫瘍性骨軟化症</span>）<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubular injury'>近位尿細管障害</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fanconi syndrome'>Fanconi症候群</span>）"] --> G["腎でのリン再吸収低下"]
E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>"]
G --> H
H --> I["Ca×リン積低下"]
I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span>"]
J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>閉鎖前：くる病（骨格変形＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>）"]
J --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>閉鎖後：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteomalacia'>骨軟化症</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>＋筋力低下＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragility fracture'>脆弱性骨折</span>）"]💡 経路①ではPTH上昇・ALP上昇・Ca正常〜低下・リン低下という代謝プロファイルmetabolic profile代謝プロファイル（metabolic profile）metabolic profile（代謝プロファイル）になりやすいのに対し、経路②（腎リン喪失型）はCa正常・PTH正常〜軽度上昇のままリン単独が強く低下するのが鑑別の手がかりになる。
骨粗鬆症・骨軟化症・くる病の位置づけ
| 特徴 | 骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症 | 骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）（成人） | くる病（小児） |
|---|---|---|---|
| 障害される部位 | 骨量（石灰化は正常） | 骨基質bone matrix骨基質（bone matrix）bone matrix（骨基質）の類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨） | 成長板growth plate成長板（growth plate）growth plate（成長板）軟骨＋類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨） |
| Ca²⁺ | 正常 | 低下〜正常 | 低下〜正常 |
| リン酸 | 正常 | 低下 | 低下 |
| PTH | 正常 | 上昇（続発性） | 上昇（続発性） |
| ALP | 正常 | 上昇 | 上昇 |
| 画像所見 | DEXA Tスコア≤−2.5 | Looser帯Looser zoneLooser帯（Looser zone）Looser zone（Looser帯）（偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折）） | 骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）の杯状変形cupping杯状変形（cupping）cupping（杯状変形）・毛羽立ちfraying (metaphyseal)毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち）・拡大 |
病因の分類
| カテゴリ | 代表疾患・原因 |
|---|---|
| ビタミンD不足 | 日光曝露不足、栄養性欠乏、完全母乳栄養で補充なし |
| 吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害） | セリアック病、胆汁うっ滞、術後の短腸症候群short bowel syndrome, SBS短腸症候群（short bowel syndrome, SBS）short bowel syndrome, SBS（短腸症候群） |
| 代謝活性化障害 | 肝疾患（25水酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害））、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）（1α水酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害））、抗けいれん薬anticonvulsant抗けいれん薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗けいれん薬）（代謝促進） |
| 遺伝性ビタミンD作用異常 | ビタミンD依存性くる病vitamin D-dependent ricketsビタミンD依存性くる病（vitamin D-dependent rickets）vitamin D-dependent rickets（ビタミンD依存性くる病）1型（1α水酸化酵素欠損）・2型（受容体異常） |
| 腎リン喪失（FGF23関連） | X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemiaX連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症）（XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH）、PHEX変異）、腫瘍性骨軟化症TIO腫瘍性骨軟化症（TIO）TIO（腫瘍性骨軟化症） |
| 腎リン喪失（尿細管性tubular尿細管性（tubular）tubular（尿細管性）） | Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）、遠位型distal遠位型（distal）distal（遠位型）を含む腎尿細管性アシドーシスrenal tubular acidosis, RTA腎尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis, RTA）renal tubular acidosis, RTA（腎尿細管性アシドーシス） |
臨床像
くる病（小児）
| 部位 | 所見 |
|---|---|
| 頭蓋 | 頭蓋癆craniotabes頭蓋癆（craniotabes）craniotabes（頭蓋癆）（軟らかい頭蓋）、大泉門anterior fontanelle大泉門（anterior fontanelle）anterior fontanelle（大泉門）閉鎖遅延、前頭部突出frontal bossing前頭部突出（frontal bossing）frontal bossing（前頭部突出） |
| 胸郭 | くる病数珠rachitic rosaryくる病数珠（rachitic rosary）rachitic rosary（くる病数珠）（肋軟骨costal cartilages肋軟骨（costal cartilages）costal cartilages（肋軟骨）接合部の腫大）、Harrison溝Harrison grooveHarrison溝（Harrison groove）Harrison groove（Harrison溝）（横隔膜付着部の陥凹） |
| 手関節・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） | 骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）拡大、腫脹 |
| 下肢 | 内反膝genu varum内反膝（genu varum）genu varum（内反膝）（O脚）・外反膝genu valgum外反膝（genu valgum）genu valgum（外反膝）（X脚）、疼痛、歩行遅延 |
| 全身 | 成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、筋力低下、易骨折性、歯の萌出遅延 |
⚠️ 重症の低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）ではけいれん・心筋症を来すことがあり、乳児では見逃すと致死的になり得る。
骨軟化症（成人）
- びまん性骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）（体幹・骨盤・下肢に多い）。
- 近位筋の脱力による動揺性歩行waddling gait動揺性歩行（waddling gait）waddling gait（動揺性歩行）（waddling gait）。
- 軽微な外傷での脆弱性骨折fragility fracture脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折）（Looser帯Looser zoneLooser帯（Looser zone）Looser zone（Looser帯）に沿った偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折））。
💡 骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の「骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）＋近位筋脱力＋動揺性歩行waddling gait動揺性歩行（waddling gait）waddling gait（動揺性歩行）」は、しばしば筋疾患や関節疾患と誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）されるため、原因不明の全身骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・脱力ではCa・リン・ALP・25(OH)Dを一度は測定する価値がある。
診断
| 検査 | 栄養性（経路①）で典型的な所見 | 腎リン喪失型（経路②）で典型的な所見 |
|---|---|---|
| 25(OH)D | 低値 | 正常 |
| Ca²⁺ | 低値〜正常 | 正常 |
| リン酸 | 低値 | 著明に低値 |
| ALP | 年齢基準を超えて高値 | 高値 |
| PTH | 高値 | 正常〜軽度高値 |
| FGF23 | 正常 | 高値（XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH）・TIO） |
- 画像検査：くる病では骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）の杯状変形cupping杯状変形（cupping）cupping（杯状変形）・毛羽立ちfraying (metaphyseal)毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち）・拡大、骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）ではLooser帯Looser zoneLooser帯（Looser zone）Looser zone（Looser帯）（偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折））と骨密度低下を確認する。DXAは骨量を示すが石灰化障害defective mineralization石灰化障害（defective mineralization）defective mineralization（石灰化障害）そのものは確定できず、骨生検は診断困難例に限る。
- 低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）がCa正常・PTH正常〜軽度上昇の状態で持続する場合は、尿中リン排泄（フラクショナル排泄率・TmP/GFRtubular maximum phosphate reabsorption per glomerular filtration rateTmP/GFR（tubular maximum phosphate reabsorption per glomerular filtration rate）tubular maximum phosphate reabsorption per glomerular filtration rate（TmP/GFR））を評価し、腎リン喪失型（FGF23関連または尿細管性tubular尿細管性（tubular）tubular（尿細管性））を積極的に鑑別する。
- 家族歴・発症年齢・くる病の再発パターンから遺伝性（XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH）、ビタミンD依存性くる病vitamin D-dependent ricketsビタミンD依存性くる病（vitamin D-dependent rickets）vitamin D-dependent rickets（ビタミンD依存性くる病））を疑う場合は遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）（PHEXなど）を検討する。
- 腫瘍性骨軟化症TIO腫瘍性骨軟化症（TIO）TIO（腫瘍性骨軟化症）は成人発症の難治性低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）性骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）で疑い、FGF23産生腫瘍FGF23-producing tumorFGF23産生腫瘍（FGF23-producing tumor）FGF23-producing tumor（FGF23産生腫瘍）（リン酸性間葉系腫瘍mesenchymal tumor間葉系腫瘍（mesenchymal tumor）mesenchymal tumor（間葉系腫瘍））の画像検索（FDG-PET、オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）スキャンなど）を行う。
治療
栄養性くる病・骨軟化症
- 年齢別のビタミンD治療用量therapeutic dose治療用量（therapeutic dose）therapeutic dose（治療用量）を最低3ヵ月投与し、その後は予防量に切り替える：乳児（12ヵ月未満）は少なくとも2000 IU/日、12ヵ月〜12歳は3000〜6000 IU/日、12歳以上は6000 IU/日を目安とする（コレカルシフェロールcholecalciferolコレカルシフェロール（cholecalciferol）cholecalciferol（コレカルシフェロール）など）。資源制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）下では単回大量投与（Stossセラピー）も選択肢になる。
- 年齢を問わず少なくとも元素element元素（element）element（元素）Ca 500 mg/日を食事またはサプリメントsupplementサプリメント（supplement）supplement（サプリメント）で確保する。Ca摂取不足が主因の場合はCa単独補充でも治癒するが、ビタミンD欠乏を伴う典型例ではビタミンD＋Caの併用が基本。
- 治療反応はCa・リン・ALP・PTH・尿中Caと画像所見で追跡し、治癒確認後に予防量へ移行する。反応不良例では服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）、吸収不良、腎肝疾患、遺伝性くる病を再評価する。
- リン酸は原因を確認せずに機械的に補充しない（腎リン喪失が確認された場合にのみ適応を検討する）。
続発性原因への対応
- 吸収不良・肝腎疾患が背景にある場合は、原疾患の治療に加え活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD）（カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール））など活性化を経ずに効く製剤への切り替えを検討する。
- 慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）に伴う骨代謝Renal Osteodystrophy骨代謝（Renal Osteodystrophy）Renal Osteodystrophy（骨代謝）異常（CKD-MBDchronic kidney disease-mineral and bone disorderCKD-MBD（chronic kidney disease-mineral and bone disorder）chronic kidney disease-mineral and bone disorder（CKD-MBD））は本疾患とは病態が異なり、リン・Ca・PTH・活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD）を個別に管理する。
腎リン喪失型（FGF23関連）に特有の治療
| 病態 | 標準治療 |
|---|---|
| X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemiaX連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症）（XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH））、症候性で小児期にくる病・ALP上昇・画像上のくる病所見を伴う例 | 抗FGF23モノクローナル抗体（ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）、burosumab）が第一選択として推奨される（2024年の国際診療推奨）。従来療法（経口リン酸＋活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD）〈カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）〉）は腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）・二次性〜三次性tertiary hyperparathyroidism三次性（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性）副甲状腺機能亢進Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進）のリスクを伴い、現在はブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）が使えない場合の代替に位置づけが変わってきている |
| 腫瘍性骨軟化症TIO腫瘍性骨軟化症（TIO）TIO（腫瘍性骨軟化症） | 原因腫瘍が同定・切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）なら外科的切除が根治的。切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・局在不明例にはブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）が承認されている |
⚠️ 従来のリン酸＋活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD）療法は、過量・不適切な使用で腎石灰化nephrocalcinosis腎石灰化（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化）や続発性副甲状腺機能亢進secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進）の増悪を来しうるため、腎機能・尿中Ca・PTHの定期モニタリングが必須。
重症低カルシウム血症
- けいれん・テタニーtetanyテタニー（tetany）tetany（テタニー）・心筋症を来す急性の重症低Ca血症は、静注カルシウム製剤による緊急補正が必要。
まとめ
- くる病（小児・成長板growth plate成長板（growth plate）growth plate（成長板））と骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）（成人・骨基質bone matrix骨基質（bone matrix）bone matrix（骨基質））は同じ石灰化障害defective mineralization石灰化障害（defective mineralization）defective mineralization（石灰化障害）の年齢による呼び分けで、骨量そのものが減る骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症とは病態が異なる。
- 機序はビタミンD不足・Ca不足（経路①：PTH↑→リン排泄↑）と腎リン喪失（経路②：FGF23過剰・尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）でリン単独が強く低下）の2系統に大別される。
- 栄養性では25(OH)D低値・リン低値・ALP高値・PTH高値が典型で、Caは正常のこともある。
- 治療の基本は年齢別用量のビタミンD（最低3ヵ月）＋元素element元素（element）element（元素）Ca少なくとも500 mg/日で、リン酸は原因確認前に機械的補充しない。
- XLHX-linked hypophosphatemiaXLH（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（XLH）・腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症）などFGF23関連の腎リン喪失型は従来療法（リン酸＋活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD））からブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）中心の治療へ移行しており、腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症）では腫瘍切除が根治的である。