シスチノーシス

🧠 全体像：シスチノーシス cystinosis シスチノーシス（cystinosis） cystinosis（シスチノーシス） は、リソソーム内にシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） が排出されずに溜まり続けるという一つの機序が、腎（Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群））・眼（角膜結晶corneal crystals角膜結晶（corneal crystals）corneal crystals（角膜結晶））・内分泌（甲状腺・性腺・膵）・筋・中枢神経へと年代を追って多臓器に波及していく病気である。⭐ 小児Fanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） の最多原因という顔と、⚠️ システアミンcysteamine システアミン（cysteamine）cysteamine（システアミン） で進行を遅らせられても治せないという顔の両方を押さえる。とくに⚠️ 腎移植で腎病変は解決しても、システアミンcysteamine システアミン（cysteamine）cysteamine（システアミン） をやめてよい理由にはならない——眼病変 ocular lesion眼病変（ocular lesion） ocular lesion（眼病変）・筋障害・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は移植後も進行し続ける。

病態

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はCTNS（17p13.2）で、常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）遺伝である¹。CTNSが作るシスチノシンはリソソーム膜 lysosomal membrane リソソーム膜（lysosomal membrane） lysosomal membrane（リソソーム膜） のシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 輸送体で、これが機能を失うとリソソーム内にシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） が排出されずに蓄積・結晶化crystallization 結晶化（crystallization）crystallization（結晶化） する¹。蓄積したシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） は酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） と細胞死を介してほぼ全身の臓器を侵す²。世界的な発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） はおよそ出生20万人に1人だが、パキスタン系住民の多い英国West Midlandsでは3,600人に1人と地域差が大きい²。

3つの臨床型

¹

乳児型（腎症型）の経過

⭐ 「小児Fanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） の最多原因になる」を裏づける経過——生後6か月頃からFanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） の所見が現れ始め、成長障害growth failure 成長障害（growth failure）growth failure（成長障害） （体重増加不良）が最も高頻度（93%）の初発所見となる¹²。多尿・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・電解質喪失electrolyte wasting電解質喪失（electrolyte wasting）electrolyte wasting（電解質喪失）・ビタミンD抵抗性くる病を来し、未治療のまま経過すると10〜12歳までに末期腎不全 end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全）に至る²。

flowchart TD
    A["CTNS遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic mutation'>両アレル変異</span>"] --> B["シスチノシン機能喪失"]
    B --> C["リソソーム内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>蓄積・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crystallization'>結晶化</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fanconi syndrome'>Fanconi症候群</span><br>（生後6か月〜）"]
    C --> E["角膜：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystine crystal'>シスチン結晶</span><br>（生後18か月までにほぼ全例）"]
    D --> F["未治療で10〜12歳までに<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='end-stage renal failure'>末期腎不全</span>"]
    C --> G["第2十年代：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypothyroidism'>甲状腺機能低下</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span>・糖尿病"]
    C --> H["第3十年代：嚥下障害・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gait disturbance'>歩行障害</span>・失明"]

角膜シスチン結晶 cystine crystalシスチン結晶（cystine crystal） cystine crystal（シスチン結晶）は生後18か月までにほぼ全例で細隙灯検査 slit-lamp examination 細隙灯検査（slit-lamp examination） slit-lamp examination（細隙灯検査） により可視化され、3〜4歳頃からの羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）の原因になる。10〜15%は網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） により視力を失う²。⚠️ 経過は腎不全で止まらない。 第2十年代には甲状腺機能低下 hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism） hypothyroidism（甲状腺機能低下）・性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）・糖尿病が、第3十年代には嚥下障害・歩行障害gait disturbance 歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害） （筋力低下）・失明に至りうる進行性の全身疾患 systemic disease 全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患） である²。

診断

白血球中シスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 濃度が診断の基準になる。腎症型は3.0〜23.0 nmol半シスチン Cystineシスチン（Cystine） Cystine（シスチン）/mg蛋白、眼型は1.0〜3.0、保因者は1.0以下、正常は0.2以下である¹。角膜の細隙灯検査 slit-lamp examination 細隙灯検査（slit-lamp examination） slit-lamp examination（細隙灯検査） でのシスチン結晶 cystine crystal シスチン結晶（cystine crystal） cystine crystal（シスチン結晶） の確認も診断の手がかりになる。

治療

⭐ システアミンcysteamineシステアミン（cysteamine）cysteamine（システアミン）は治癒薬ではないが、開始が早いほど進行を遅らせる。腎の成長を保つため診断がついたら直ちに治療を開始する¹。

⚠️ 腎移植は腎病変の「一部」しか解決しない。 末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） に至れば腎移植が行われ、移植腎renal allograft 移植腎（renal allograft）renal allograft（移植腎） には尿細管疾患（Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群））が再発しないが、眼病変ocular lesion眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変）・筋障害・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は移植後も進行を続けるため、移植後もシステアミン cysteamine システアミン（cysteamine） cysteamine（システアミン） の継続投与が必須である¹²。

予後

未治療では生存期間が10年未満にとどまる。早期からのシステアミン cysteamine システアミン（cysteamine） cysteamine（システアミン） 治療により40〜50歳代まで満足な生活の質を保って生存しうるようになったが、⚠️ 罹病率morbidity 罹病率（morbidity）morbidity（罹病率） と死亡率の増加は依然として残る——治療は進行を遅らせるのであって、多臓器にわたる進行性の経過そのものを止めるわけではない¹²。

まとめ

• シスチノーシスcystinosis シスチノーシス（cystinosis）cystinosis（シスチノーシス） はCTNS遺伝子の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） によるリソソーム内シスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 蓄積症で、常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）。腎症型（乳児型、約95%）・中間型intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型） （若年型）・眼型（成人型）の3型がある。
• 腎症型は生後6か月頃からFanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）を発症し、未治療では10〜12歳までに末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） に至る、小児Fanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） の最多原因。
• 角膜シスチン結晶 cystine crystal シスチン結晶（cystine crystal） cystine crystal（シスチン結晶） は生後18か月までにほぼ全例に出現し羞明 photophobia 羞明（photophobia） photophobia（羞明） の原因になる。経過中に甲状腺機能低下 hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism） hypothyroidism（甲状腺機能低下）・性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）・糖尿病・筋障害・視力障害へと多臓器に波及する。
• 治療の柱は早期からのシステアミン cysteamine システアミン（cysteamine） cysteamine（システアミン） （経口・点眼）投与で、進行を遅らせるが治癒はしない。腎移植後も眼病変 ocular lesion眼病変（ocular lesion） ocular lesion（眼病変）・筋障害・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は進行するためシステアミン cysteamine システアミン（cysteamine） cysteamine（システアミン） の継続投与が必須。
• 未治療の生存期間は10年未満だが、治療により40〜50歳代までの生存が可能になった。