ビタミンD欠乏症とくる病

🧠 全体像：くる病は成長板 growth plate 成長板（growth plate） growth plate（成長板） が閉鎖していない小児の骨端軟骨 epiphyseal plate 骨端軟骨（epiphyseal plate） epiphyseal plate（骨端軟骨） 石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） で、成人の骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）に相当する。栄養性くる病ではビタミンD欠乏とCa摂取不足が相互作用し、二次性副甲状腺機能亢進 Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進） がリン酸喪失を起こす。診断は25(OH)D、Ca/P、ALPALP（alkaline phosphatase）、PTHPTH（parathyroid hormone）と手関節/膝X線を統合し、治療はビタミンDだけでなく十分なCaを確保する。

病態生理

flowchart TD
    A["ビタミンD不足・Ca摂取不足"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal calcium absorption'>腸管Ca吸収</span>低下"]
    B --> C["血清Ca低下傾向"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>上昇"]
    D --> E["腎でCa再吸収↑"]
    D --> F["尿中リン酸排泄↑"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン酸血症</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth plate'>成長板</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective mineralization'>石灰化障害</span>"]
    H --> I["くる病性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone deformity'>骨変形</span>"]

血清CaはPTHで保たれ正常域のこともあり、「低Caでなければ否定」はできない。リスク因子は母体ビタミンD欠乏、完全母乳栄養exclusive breastfeeding 完全母乳栄養（exclusive breastfeeding）exclusive breastfeeding（完全母乳栄養） で補充なし、日光曝露不足、皮膚色、早産、吸収不良、胆汁うっ滞、慢性腎/肝疾患、抗けいれん薬anticonvulsant 抗けいれん薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗けいれん薬） などである。

💡 カルシウム摂取不足はビタミンD欠乏とは独立したリスク因子である。 発展途上国では食事性カルシウム摂取不足が栄養性くる病の一般的な原因として同定されており、1日300 mg未満のカルシウム摂取は25(OH)D値によらずくる病リスクを高める¹。

臨床所見

年齢と荷重で骨変形bone deformity骨変形（bone deformity）bone deformity（骨変形）のパターンが異なる。成長板growth plate 成長板（growth plate）growth plate（成長板） の杯状変形 cupping杯状変形（cupping） cupping（杯状変形）、毛羽立ちfraying (metaphyseal)毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち）、拡大と骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） 部の拡大が画像所見であり、骨生検bone biopsy 骨生検（bone biopsy）bone biopsy（骨生検） は通常不要である²。

⚠️ 下肢の変形は、それだけでは病的とは言えない。 日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会の手引きは、生後2歳までは生理的に内反膝 genu varum 内反膝（genu varum） genu varum（内反膝） （O脚）、3〜5歳は生理的に外反膝 genu valgum 外反膝（genu valgum） genu valgum（外反膝） （X脚genu valgumX脚（genu valgum）genu valgum（X脚））を示すことに留意するよう述べ、生理的な内反膝 genu varum 内反膝（genu varum） genu varum（内反膝） はおおむね膝間3 cm以下としている。跛行claudication 跛行（claudication）claudication（跛行） は「足が左右に大きく開き重心の変動が大きい動揺性歩行 waddling gait動揺性歩行（waddling gait） waddling gait（動揺性歩行）」を指す³。

診断

腎性リン酸喪失、腎尿細管性アシドーシスrenal tubular acidosis, RTA腎尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis, RTA）renal tubular acidosis, RTA（腎尿細管性アシドーシス）、X連鎖性低リン酸血症 hypophosphatemia低リン酸血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン酸血症）、ビタミンD依存性/抵抗性くる病も鑑別する。リン酸単独補充を安易に行わず、腎機能、尿中Ca/P、酸塩基、家族歴を評価する。

⭐ 日本には、この「低値」を年齢ごとの数値に落とした診断の手引きがある。 日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会の「ビタミンD欠乏性くる病vitamin D-deficiency ricketsビタミンD欠乏性くる病（vitamin D-deficiency rickets）vitamin D-deficiency rickets（ビタミンD欠乏性くる病）・低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） の診断の手引き」（2013年11月25日理事会承認）は、対象を骨端線閉鎖epiphyseal closure 骨端線閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端線閉鎖） 以前の小児に限り（未熟児premature infant 未熟児（premature infant）premature infant（未熟児） くる病は対象外）、ビタミンD欠乏症をくる病と低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）の2病型に分けて別々の診断指針を置く。くる病の診断指針は次の6項目で、すべてを満たすとき診断確定例 confirmed確定例（confirmed） confirmed（確定例）とする³。

💡 2病型を分けているのは臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） である。 手引きは「ビタミンD欠乏症は、臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） によりビタミンD欠乏性くる病 vitamin D-deficiency rickets ビタミンD欠乏性くる病（vitamin D-deficiency rickets） vitamin D-deficiency rickets（ビタミンD欠乏性くる病） とビタミンD欠乏性低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） に大別される」と述べており、低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） 型の臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） として痙攣・テタニーtetanyテタニー（tetany）tetany（テタニー）・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）・Trousseau徴候Trousseau signTrousseau徴候（Trousseau sign）Trousseau sign（Trousseau徴候）・Chvostek徴候Chvostek signChvostek徴候（Chvostek sign）Chvostek sign（Chvostek徴候）を挙げる。X線のくる病変化はどちらの指針にも項目として入っている。くる病では、a)＋b)＋e)＋f)がそろえば最も疑わしいが、低リン血性くる病・骨幹端異形成症metaphyseal dysplasia 骨幹端異形成症（metaphyseal dysplasia）metaphyseal dysplasia（骨幹端異形成症） などにビタミンD欠乏が併存することもあるため、それらを除外して確定する。逆にa)があってもb)が明らかでない場合は、他の項目をすべて満たしていても「疑い」にとどめ、治療するかを慎重に判断する。低Ca血症型は補正Ca 8.4 mg/dL未満（イオン化Ca 1.05 mmol/L未満）で判定し、くる病様変化を伴わないときは偽性副甲状腺機能低下症pseudohypoparathyroidism偽性副甲状腺機能低下症（pseudohypoparathyroidism）pseudohypoparathyroidism（偽性副甲状腺機能低下症）が重要な鑑別になる。鑑別には低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）・Blount病Blount diseaseBlount病（Blount disease）Blount disease（Blount病）・乳児一過性高ALP血症も挙がる。⚠️ 手引きは参考所見として「亜鉛欠乏zinc deficiency 亜鉛欠乏（zinc deficiency）zinc deficiency（亜鉛欠乏） 時には、血清ALPが上昇しない事がある」と注意しており、e)の解釈に影響する。血清FGF23FGF23（fibroblast growth factor 23）も参考所見として挙げられ、X連鎖性低リン血性くる病では高値、ビタミンD欠乏症では高値にならない³。

⚠️ d)を「低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） と低Ca血症が両方そろうこと」と読み違えない。 手引きは「低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） と低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） が同時にみられることが、ビタミンD欠乏症の診断条件ではない」と明記しており、くる病を呈している場合の血清Caは正常範囲の下限程度にとどまることも多い。さらに低Ca血症が著しいときには、逆に高リン血症 hyperphosphatemia 高リン血症（hyperphosphatemia） hyperphosphatemia（高リン血症） を呈することがある——このとき血清リン serum phosphate 血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン） が高いことは偽性副甲状腺機能低下症 pseudohypoparathyroidism 偽性副甲状腺機能低下症（pseudohypoparathyroidism） pseudohypoparathyroidism（偽性副甲状腺機能低下症） を思わせるが、手引きは「ビタミンD欠乏性低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） では、血清リンserum phosphate 血清リン（serum phosphate）serum phosphate（血清リン） 値は持続して高値とならない」ことで区別すると述べる。低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） の判定は空腹時採血が望ましく、随時採血なら数回測って判定する³。

⭐ 「25(OH)Dが低い」という基準そのものが資料・団体で異なり、単位もng/mLとnmol/L（1 ng/mL≈2.5 nmol/L）で食い違う。 2011年のInstitute of Medicine（IOM）は欠乏を<30 nmol/L（<12 ng/mL）、不足を30〜50 nmol/L（12〜20 ng/mL）、充足を>50 nmol/L（>20 ng/mL）としたのに対し、同年のEndocrine Society（ES）は欠乏を<50 nmol/L（<20 ng/mL）、不足を21〜29 ng/mL、充足を30〜100 ng/mL（75〜250 nmol/L）とし、ESの充足基準はIOMよりおよそ10〜20 ng/mL高い⁴⁵。⚠️ ESの区分は原文の時点で隙間がある——20 ng/mLちょうども、29と30の間も、どの区分にも属さない。二次資料は不足の下限を20と丸めて書くことがあるが、原文は21である⁵。上表の「低値」はどちらの基準でも欠乏域に入る値を指すが、境界域の判定は採用する基準系で変わりうる。

⚠️ ただし、このESの2011年版の数値は、当のES自身が2024年版で引っ込めている。 2024年版は「アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） 別の便益に結び付く25(OH)Dの閾値を支持する臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の証拠が見つからなかった」ことを理由に、2011年版が示した30 ng/mL（75 nmol/L）という目標値をもはや支持しないと本文に明記した。ルーチンの25(OH)Dスクリーニングも、肥満のある小児・皮膚色の濃い小児を含めて提案していない（原文は「we suggest against」＝強い推奨ではない）——ただしこれは「確立した適応が無い場合」（in the absence of well-established indications）に限った判断で、くる病を疑う児のように測定の適応が立つ場面を否定するものではない。⚠️ 小児を含むこの一文は推奨一覧の末尾の注記であって、格付けの付いた推奨ではない。 番号つき推奨としてスクリーニングを扱っているのは成人と妊娠中だけで（推奨3＝50歳未満の成人、5＝50〜74歳、7＝75歳以上、9＝妊娠中、12＝健常成人、13＝皮膚色の濃い成人、14＝肥満のある成人）、いずれも2｜⊕◯◯◯＝条件付き推奨・確実性は非常に低い、である。小児について番号つき推奨が述べているのは経験的補充（推奨1）だけなので、この格付けを小児のスクリーニングへそのまま持ち込まない。一方で小児・青年（1〜18歳）については、栄養性くる病の予防を根拠に経験的なビタミンD補充を提案している（GRADEの2｜⊕⊕◯◯＝条件付き推奨・確実性は低い）⁶。

💡 この2024年版には2025年に訂正（Correction。J Clin Endocrinol Metab 110巻e916）が出ているが、上の3点はその対象ではない。 訂正が挙げる箇所は4つで、①緒言第4段落を「本指針は前版を置き換える（which replaces the previous guideline）」という書き方へ改めたこと、②推奨2（50歳未満の成人）と③推奨4（50〜74歳の成人）に「この集団に推奨される食事摂取基準を超えて」という限定を補い、提案しない対象が食事摂取基準を超える補充であることを明示したこと、④用量の節で「骨折リスク」を「転倒リスクfall risk転倒リスク（fall risk）fall risk（転倒リスク）」に改めたことである。30 ng/mLの目標値・1〜18歳への経験的補充・ルーチンのスクリーニングはいずれも訂正されておらず、上の記述は訂正後の本文とも一致する。 ①によって、2024年版が2011年版を置き換える関係は発行元自身の文書で明示された⁷。

「ES 2011の30 ng/mL」を現在のES見解として引かない——上の表はあくまで基準系の歴史的な食い違いを示すものである。日本の小児では、上に挙げた日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会の手引き（25OHD 20 ng/mL以下）が国内標準である。

⭐ 日本には成人向けの判定基準が別にあり、それは「小児には別基準が要りうる」と自ら断っている。 日本内分泌学会・日本骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 学会（厚生労働省の研究班と合同）の「ビタミンD不足・欠乏の判定指針」（2017年）は、血清25(OH)Dが 30 ng/mL以上 を充足、30 ng/mL未満 を非充足とし、そのうち 20 ng/mL以上30 ng/mL未満 を不足、20 ng/mL未満 を欠乏と判定する。⭐ 区間に隙間が無い——ES 2011で20ちょうどと29〜30が抜けていた問題が、ここでは起きない。ただしこの指針は判定基準であって診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではないと本文が明言しており、注記でも「小児、周産期に関しては、異なる基準が必要になる可能性がある」「小児の栄養性くる病に関しては国際コンセンサス指針がある」と述べ、適用範囲を骨・ミネラル代謝の観点に限っている（骨外作用は対象外）⁸。したがって、成人の30 ng/mLを小児のくる病診断へ持ち込まない。 小児は日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会の手引きと国際コンセンサスで読む。なお同指針は、日本で長く保険収載 listing for insurance reimbursement 保険収載（listing for insurance reimbursement） listing for insurance reimbursement（保険収載） されていなかった血清25(OH)D濃度測定が2016年8月1日に保険収載 listing for insurance reimbursement 保険収載（listing for insurance reimbursement） listing for insurance reimbursement（保険収載） されたことを注記しており、2013年の小児の手引きが「作成時点で保険適用がない」と書いている点はこの時点で更新されている⁸。

💡 X連鎖性低リン酸血症 hypophosphatemia 低リン酸血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン酸血症） 性くる病はFGF23過剰によるリン喪失が本態であり、リン酸単独補充では律速しない。 1〜12歳の同疾患61例を対象とした無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） で、抗FGF23抗体ブロスマブburosumabブロスマブ（burosumab）burosumab（ブロスマブ）は経口リンと活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） の継続に比べ40週時点のくる病重症度を有意に改善した⁹。日本でも2026年1月にX染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症 hypophosphatemic rickets and osteomalacia 低リン血症性くる病・骨軟化症（hypophosphatemic rickets and osteomalacia） hypophosphatemic rickets and osteomalacia（低リン血症性くる病・骨軟化症） （XLHXLH, X-linked hypophosphatemia）の診療ガイドライン（厚生労働科学研究費の難治性疾患政策研究班と日本内分泌学会・日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会・日本骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 学会の合同）が公開され、小児XLHへのブロスマブ burosumab ブロスマブ（burosumab） burosumab（ブロスマブ） の使用を「強い推奨」（エビデンスの確実性B）とし、従来治療（活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 製剤＋経口リン製剤）との比較でも「強い推奨」を与えている。従来治療そのものへの推奨は「弱い推奨」（確実性C）にとどまり、診断では遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） の実施が「強い推奨」である¹⁰。

予防と治療

• 予防：国際コンセンサスは、授乳法によらず生後0〜12か月の全乳児に1日400 IU（10 μg）のビタミンDを推奨する（1⊕⊕⊕）。母乳栄養では特に補充を確認し、調製乳(prepared) infant formula 調製乳（(prepared) infant formula）(prepared) infant formula（調製乳） 摂取量が十分なら含有量を考慮する。12か月を超えたあとは、小児も成人も食事および／または補充で1日600 IU（15 μg）以上を満たす必要がある（1⊕⊕⊕。米国IOMの推奨に沿う）。あわせて小児期・思春期を通じて1日500 mg以上の元素 element 元素（element） element（元素） カルシウムを確保する（1⊕⊕⊕）¹¹。
• 治療：栄養性くる病では最低でも1日2000 IU（50 μg）を最低3か月投与し、年齢・体重によらず1日500 mgの経口カルシウム（食事または補充）を併用する（いずれも1⊕⊕⊕）。投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） は経口を推奨し（筋注より速やかに25OHDが回復する）、治療期間は最低12週を推奨する（1⊕⊕⊕）¹¹。重症低Ca血症は緊急補正する。
• 年齢別の用量は下表のとおりで、治療量は3か月後に反応を再評価し、その後は維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） へ移行する¹¹。
• Ca、リン酸、ALP、PTH、尿中Caと画像改善を追跡する。
• 反応不良なら服薬、吸収不良、腎肝疾患、遺伝性くる病を再評価する¹²。

💡 ビタミンD補充は毎日投与だけでなく、月齢・年齢に応じた単回・分割の高用量 stoss 高用量（stoss） stoss（高用量） 療法という選択肢もある。 国際コンセンサスは「毎日投与を第一選択として推奨する」と述べたうえで、状況によっては単回大量投与のほうが実際的でありうるとして両方の用量を示している。単回投与は生後3〜12か月で50,000 IU、生後12か月超〜12歳で150,000 IU、12歳超で300,000 IUで、3か月未満には設定が無い¹¹。⚠️ 年齢の区切りは「12歳超」であって「12歳以上」ではない。 12歳ちょうどの児は150,000 IUの区分に入る。小児炎症性腸疾患pediatric inflammatory bowel disease (IBD) 小児炎症性腸疾患（pediatric inflammatory bowel disease (IBD)）pediatric inflammatory bowel disease (IBD)（小児炎症性腸疾患） 患者を対象とした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、こうした高用量単回投与は毎日投与に対し25(OH)D上昇で非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） であり、高Ca血症などの有害事象増加も見られなかったが、対象はくる病ではなく25(OH)D欠乏是正であり、対象年齢・基礎疾患が本ノートの栄養性くる病とは異なる点に注意する¹³。

まとめ

• くる病は成長板 growth plate 成長板（growth plate） growth plate（成長板） の石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） で、ビタミンDとCaの両方を評価する。
• 低Ca→PTH上昇→腎リン酸喪失が骨端軟骨 epiphyseal plate 骨端軟骨（epiphyseal plate） epiphyseal plate（骨端軟骨） 石灰化をさらに障害する。
• 肋骨念珠rachitic rosary肋骨念珠（rachitic rosary）rachitic rosary（肋骨念珠）、頭蓋癆craniotabes頭蓋癆（craniotabes）craniotabes（頭蓋癆）、手関節拡大、下肢彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） と骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） X線所見が重要である。
• 予防は全乳児に1日400 IU、治療は最低1日2000 IUを最低3か月＋1日500 mgのCa併用が国際コンセンサスの骨格である¹¹。
• 25(OH)Dの「欠乏」「充足」の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） は団体・単位（ng/mLとnmol/L）で異なり、比較するときは基準系を揃える⁴。ESは2024年版で2011年版の30 ng/mLという目標値を支持しなくなっており、日本の小児では日本小児内分泌 pediatric endocrinology 小児内分泌（pediatric endocrinology） pediatric endocrinology（小児内分泌） 学会の手引き（25OHD 20 ng/mL以下）が国内標準である⁶³。