カルシウム・リン代謝のホルモン調節

🧠 登場人物は4人: PTH（Ca²⁺を上げる）、カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）/ビタミンD（腸でCa²⁺吸収）、FGF23（リン酸を捨てる）、カルシトニン（主に小児）。PTH は「血清 Ca²⁺ が下がると上がる」負のフィードバックで動く、という主軸を押さえる。

カルシウム概観

• 血漿総Ca²⁺：2.2–2.6 mmol/L。 役割:
  • 骨構造
  • 神経伝達
  • 筋収縮
  • 心伝導
  • 凝固

主要な調節ホルモン

flowchart TD
  LOW["血清 Ca²⁺↓"] --> PTH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>↑（副甲状腺）"]
  PTH --> B1["骨芽細胞がRANKL発現 → 破骨細胞 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>"]
  PTH --> B2["腎 Ca²⁺再吸収↑"]
  PTH --> B4["腎リン酸再吸収↓（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphaturia'>リン酸尿</span>）"]
  PTH --> B3["腎ビタミンD活性化↑ → 腸Ca²⁺吸収↑"]
  B1 --> UP["血清Ca²⁺↑"]
  B2 --> UP
  B3 --> UP
  HP["血漿 PO₄³⁻↑"] --> FGF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibroblast growth factor 23'>FGF23</span>（骨細胞）→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphaturia'>リン酸尿</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcitriol'>カルシトリオール</span>↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac hypertrophy'>心肥大</span>"]

• PTH: Ca²⁺ で調節（Ca²⁺結合 → PTH抑制）。持続的高PTH → 心（LV）肥大。Ca²⁺↑作用:
  • 破骨細胞分化osteoclast differentiation破骨細胞分化（osteoclast differentiation）osteoclast differentiation（破骨細胞分化）
  • 腎Ca²⁺再吸収↑
  • 腎ビタミンD活性化↑
  • 腎（近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管））のリン酸再吸収↓ → リン酸尿phosphaturiaリン酸尿（phosphaturia）phosphaturia（リン酸尿）。骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） と腸管吸収 intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収） で Ca²⁺ と一緒にリン酸も血中へ入るが、これを尿へ捨てることで Ca²⁺ だけを上げる。原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） で血清リン serum phosphate 血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン） が下がるのはこのためである
  • 骨形成抑制
• カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）: VDR 経由。
  • 腸 Ca²⁺取込み↑
  • 腎で自己活性化制限＋レニン↓
  • 副甲状腺 PTH↓
  • 骨の再構築 remodel再構築（remodel） remodel（再構築）

⚠️ ビタミンD「充足」の閾値は学会で割れており、近年は枠組みそのものが揺れている。 Endocrine Societyの2024年改訂は2011年版を置き換え、2011年版が目標としていた25(OH)D 30 ng/mL（75 nmol/L）も、充足・不足・欠乏を定義する具体的な25(OH)D値も「もはや支持しない」（原文は “no longer endorses”）と本文に明記した——検討した集団で、アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） 別の便益に結び付く閾値を支持する臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の証拠が見つからなかったためである。健常成人へのルーチンの25(OH)D測定も提案していない（条件付き推奨、確実性は非常に低い）¹。⚠️ ただしこの判断は「治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） が確立していない人での疾患予防 prevent disease疾患予防（prevent disease） prevent disease（疾患予防）」についてのもので、指針自身が「ビタミンD治療・25(OH)D測定の適応が確立した人には当てはまらない」「ビタミンD代謝に不利に働く基礎疾患のある人へ外挿してはならない」と書いている。 くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）、CKD-MBD、吸収不良、副甲状腺疾患のように治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） が確立した病態では、従来どおり測定して治療する。一方、米国Institute of Medicine（2011年、骨の健康を指標）は25(OH)D 20 ng/mL（50 nmol/L）以上を集団の97.5%の必要量を満たす基準として推奨量（1〜70歳600 IU/日、71歳以上800 IU/日）を設定しており、これより高い値で一貫した追加の便益は示されず、アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） によっては高値側にもリスクのあるU字型の関連が観察されたとした²。「何を目的にした閾値か」を確かめずに数字だけを持ち出さない。

• FGF23（骨細胞）: PO₄³⁻ を調節:
  • リン酸尿phosphaturiaリン酸尿（phosphaturia）phosphaturia（リン酸尿）
  • カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） 合成↓
  • PTH分泌↓
  • 心肥大cardiac hypertrophy 心肥大（cardiac hypertrophy）cardiac hypertrophy（心肥大） 誘導³

💡 FGF23 の古典的な標的は Klotho を持つ臓器である。 Klotho は腎と副甲状腺で FGF23 の共受容体 co-receptor 共受容体（co-receptor） co-receptor（共受容体） として働き⁴、リン酸尿phosphaturiaリン酸尿（phosphaturia）phosphaturia（リン酸尿）・カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） 合成抑制・PTH 分泌抑制はこの経路で起こる。⚠️ ただし「Klotho が無ければ FGF23 は何もできない」わけではない。 FGF23 は Klotho に依存せず、FGF受容体→カルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） -NFATNFAT（nuclear factor of activated T cells） 経路を介して心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） に病的肥大 pathologic hypertrophy 病的肥大（pathologic hypertrophy） pathologic hypertrophy（病的肥大） を起こす（ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞）・マウスでの実験。CKDCKD（chronic kidney disease） コホートでは FGF23 高値が左室肥大 left ventricular hypertrophy 左室肥大（left ventricular hypertrophy） left ventricular hypertrophy（左室肥大） と独立に関連した）⁴。慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） にはリン酸と FGF23 がともに上昇し、両者とも心肥大 cardiac hypertrophy 心肥大（cardiac hypertrophy） cardiac hypertrophy（心肥大） を誘導しうる³——古典的な PTH／ビタミンD 軸に、この骨・腎・心をつなぐ調節経路が加わったと位置づけられる。

• カルシトニン（甲状腺傍濾胞細胞thyroid parafollicular cell甲状腺傍濾胞細胞（thyroid parafollicular cell）thyroid parafollicular cell（甲状腺傍濾胞細胞））: 高 Ca²⁺ で分泌され、破骨細胞を抑制して Ca²⁺ を下げる——PTH の裏返しにあたる。ただしヒトでの寄与は小さく、過剰（甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌））でも欠如（甲状腺全摘total thyroidectomy 甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘） 後）でも Ca²⁺ 恒常性はほぼ保たれる——PTH とビタミンD が主役だからである（甲状腺全摘total thyroidectomy 甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘） 後の低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） は、カルシトニンではなく副甲状腺の損傷・切除による）。骨代謝回転bone turnover 骨代謝回転（bone turnover）bone turnover（骨代謝回転） の速い小児・妊娠授乳期 lactation授乳期（lactation） lactation（授乳期）で相対的に意味を持つ。臨床では甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）の腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） としての意義の方が大きい。

副甲状腺機能亢進症

💡 原発性と続発性は Ca²⁺ の向きで見分ける: 原発性は PTH が勝手に出る → Ca²⁺↑・PO₄³⁻↓。続発性は低 Ca²⁺ への代償反応なので Ca²⁺は低値〜正常のままで、リン酸は原因で分かれる（CKD では排泄不全で PO₄³⁻↑、ビタミンD欠乏では PO₄³⁻↓）。

• 原発性: PTH が Ca²⁺ と独立に産生。外来高カルシウム血症hypercalcemia in outpatients 外来高カルシウム血症（hypercalcemia in outpatients）hypercalcemia in outpatients（外来高カルシウム血症） の最多原因（1:500、女性3倍）。
  • 原因:（いずれも副甲状腺そのものの病変である⁵）
    • 単腺の副甲状腺腺腫 parathyroid adenoma副甲状腺腺腫（parathyroid adenoma） parathyroid adenoma（副甲状腺腺腫）——約85%。最も多い
    • 多腺病変（過形成または多発腺腫）——約15%。MEN1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）・MEN2Aなど遺伝性症候群（多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症））を疑う契機になる
    • 副甲状腺癌parathyroid carcinoma副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌）——1%未満。著明な高Ca血症、触知可能palpable 触知可能（palpable）palpable（触知可能） な頸部腫瘤 neck mass頸部腫瘤（neck mass） neck mass（頸部腫瘤）、反回神経麻痺recurrent laryngeal nerve palsy 反回神経麻痺（recurrent laryngeal nerve palsy）recurrent laryngeal nerve palsy（反回神経麻痺） を伴うことがある
  • ⚠️ 「PTHを作る腫瘍」と書くと異所性PTH産生 ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion） ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） と混ざる。 原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） の原因は副甲状腺の腺腫（単腺または多腺。多腺性病変は従来「過形成」と呼ばれた）・癌であって、副甲状腺以外の腫瘍が本物のPTHを分泌する異所性PTH産生ectopic PTH secretion 異所性PTH産生（ectopic PTH secretion）ectopic PTH secretion（異所性PTH産生） はきわめてまれで、これは原因ではなく鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）の側に置かれる（サイアザイドthiazideサイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド）・リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症familial hypocalciuric hypercalcemia家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（familial hypocalciuric hypercalcemia）familial hypocalciuric hypercalcemia（家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症）、三次性副甲状腺機能亢進症tertiary hyperparathyroidism 三次性副甲状腺機能亢進症（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性副甲状腺機能亢進症） と並ぶ）⁵。悪性腫瘍による高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） の主役はPTHではなくPTHrPである（→悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症））。
  • 💡 PHPTの10%超は遺伝性で、MEN・RET・CDKN1B・CDKN1A・CDKN2B・CDKN2C・CDC73・CASR・GNA11・AP2S1 の10遺伝子の変異が原因として知られている⁵。若年発症・多腺病変・家族歴があれば遺伝学的評価を考える。
  • 検査: Ca²⁺↑、PO₄³⁻↓
  • 症状: しばしば無症状（健診の Ca²⁺ 高値で見つかる）。有症状のときは高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） そのものの症状として出る。
    • 骨：骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）、骨折、線維性嚢胞性骨炎 osteitis骨炎（osteitis） osteitis（骨炎）
    • 腎：腎結石、多尿・多飲polydipsia 多飲（polydipsia）polydipsia（多飲） （Ca²⁺ が腎の尿濃縮を妨げる）、異所性石灰化ectopic calcification異所性石灰化（ectopic calcification）ectopic calcification（異所性石灰化）
    • 消化管：胃炎・消化性潰瘍、便秘、膵炎
    • 精神神経：抑うつ、集中力低下、倦怠感
  • ⭐ 語呂は英語でないと成立しないので原語のまま覚える：stones（結石）, bones（骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・骨折）, abdominal groans（腹部症状）, psychic moans（精神症状）。
  • 💡 鑑別に挙がるCaSR異常症: カルシウム感知受容体calcium-sensing receptor カルシウム感知受容体（calcium-sensing receptor）calcium-sensing receptor（カルシウム感知受容体） （CaSR）の不活化変異 inactivating mutation 不活化変異（inactivating mutation） inactivating mutation（不活化変異） による家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症familial hypocalciuric hypercalcemia 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（familial hypocalciuric hypercalcemia）familial hypocalciuric hypercalcemia（家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症） （FHH）は、軽度の高カルシウム血症 hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症）・PTH正常〜軽度上昇・低カルシウム尿を呈する。尿中Ca/クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 比0.01未満で約80〜90%の症例でFHHが示唆されるが、孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） 原発性副甲状腺機能亢進症 primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT） primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） の約10%も同様の値を示しうるため単独では確定できない⁶。
• 続発性: 慢性低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） への反応。
  • 原因:
    • ビタミンD欠乏（日照/食事↓）
    • CKD（リン酸排泄↓＋ビタミンD活性化↓）
  • 検査: PTH↑、Ca²⁺は低値〜正常。PO₄³⁻は CKD では↑、ビタミンD欠乏では↓。
  • 長期の続発性が自律化して Ca²⁺↑ になった状態が三次性副甲状腺機能亢進症tertiary hyperparathyroidism三次性副甲状腺機能亢進症（tertiary hyperparathyroidism）tertiary hyperparathyroidism（三次性副甲状腺機能亢進症）。
  • 💡 「自律化」は形態の変化である。 低 Ca²⁺・低カルシトリオールlow calcitriol低カルシトリオール（low calcitriol）low calcitriol（低カルシトリオール）・高リン酸による刺激が何年も続くと、副甲状腺はびまん性過形成から結節性過形成nodular hyperplasia結節性過形成（nodular hyperplasia）nodular hyperplasia（結節性過形成）へ進む。結節ではカルシウム感知受容体 calcium-sensing receptor カルシウム感知受容体（calcium-sensing receptor） calcium-sensing receptor（カルシウム感知受容体） （CaSR）とビタミンD受容体 vitamin D receptor (VDR) ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)） vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） （VDR）の発現が低下しているため、Ca²⁺ とカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） による負のフィードバックが効かなくなる。だから腎移植などで原因（低 Ca²⁺・活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 欠乏）を取り除いても PTH 分泌が止まらず、今度は高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） になる。

低カルシウム血症 vs 高カルシウム血症

まとめ