カルシウム・リン代謝と骨格系への影響

🧠 骨は RANKL（壊す）と OPG（守る）の綱引き。 エストロゲンは OPG を増やし破骨細胞を抑える“守り”のホルモン。だからエストロゲンが減る閉経で骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） が暴走する。骨粗鬆症（骨量↓）と骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） （石灰化↓＝骨が軟らかい）は別物。

骨粗鬆症と骨軟化症の違い

💡 一言で: 同じ「骨が弱い」でも壊れ方が違う。骨粗鬆症 = 骨の“量”が減る（質＝石灰化は正常だが、量が少ない＝スカスカ）。骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） = 骨の“質”が落ちる（量はあるが石灰化が不十分＝やわらかい）。

たとえるなら、骨粗鬆症は「鉄筋もコンクリート concrete コンクリート（concrete） concrete（コンクリート） （Ca²⁺）も正しく入っているが、柱の本数が足りない家」。骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） は「柱は十分あるが、コンクリートconcrete コンクリート（concrete）concrete（コンクリート） が固まっていないグニャグニャの家」。

• ⭐ 覚え方は語源で引く: -porosis はギリシャ語 poros（孔）＝「孔だらけでスカスカ」、-malacia はギリシャ語 malakos（やわらかい）＝「固まっていない」。前者は“量”の病気、後者は“質（石灰化）“の病気。
• 💡 両者は併存しうる（例：高齢のビタミンD欠乏者）。また骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） のビタミンD欠乏は続発性副甲状腺機能亢進症 secondary hyperparathyroidism 続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism） secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症） を介して骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） も招き、骨粗鬆症を続発させる。
• ⚠️ 「骨粗鬆症は骨端線 epiphyseal line 骨端線（epiphyseal line） epiphyseal line（骨端線） が閉じてからの病気」ではない。 国際臨床骨密度測定 bone mineral density measurement 骨密度測定（bone mineral density measurement） bone mineral density measurement（骨密度測定） 学会（ISCD）の小児の基準は、骨密度だけでは診断せず臨床的に有意な骨折歴を要するとしたうえで、①非外傷性 traumatic 外傷性（traumatic） traumatic（外傷性） の椎体圧迫骨折 vertebral compression fracture椎体圧迫骨折（vertebral compression fracture） vertebral compression fracture（椎体圧迫骨折）（Genantの半定量法で椎体高の20%超の減少）が1つでもあれば骨密度を問わず骨粗鬆症、②椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） が無い場合は10歳までに長管骨骨折 long bone fracture 長管骨骨折（long bone fracture） long bone fracture（長管骨骨折） 2回以上または19歳までに3回以上という骨折歴と骨密度Zスコア Z scoreZスコア（Z score） Z score（Zスコア） −2.0以下の両方、で診断する（2013年版の規定を2019年版も支持）。同基準はZスコアZ score Zスコア（Z score）Z score（Zスコア） が −2.0 より大きくても骨脆弱性と骨折リスクの上昇を否定しないと明記している³。⭐ 小児で骨密度を単独の診断根拠にしないのは、成長期には健常児でも四肢骨折が多く、過剰診断になるためである。⚠️ ただしここで引いた出典は、この基準を紹介するだけの文書ではなく、その改訂を提案する立場のPerspectiveである。 同論文は、長管骨骨折long bone fracture 長管骨骨折（long bone fracture）long bone fracture（長管骨骨折） の本数に骨密度 −2.0以下を重ねる規定が骨折の性状（部位・画像所見）や臨床的文脈 context 臨床的文脈（context） context（臨床的文脈） （重篤な疾患で既知の骨折リスク、骨粗鬆症を示す身体・画像所見）を考慮しないため「一部の小児で臨床的に意味のある骨脆弱性を取りこぼす」と述べ、骨密度の役割を骨折の性状・臨床的文脈context臨床的文脈（context）context（臨床的文脈）・必要に応じた遺伝学的病因の同定と釣り合わせる新しい定義を提案している³。上の①②は現行のISCD基準であって、この論文の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） ではない。

骨粗鬆症

• 全身性骨疾患：低骨量low bone mass 低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量） ＋骨微細構造の劣化 → 骨強度が落ち、軽微な外力で折れる（脆弱性骨折fragility fracture脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折））。好発部位は大腿骨近位部proximal femur大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部）・橈骨遠位端distal radius橈骨遠位端（distal radius）distal radius（橈骨遠位端）・椎体。
• ⭐ 診断は骨密度だけで決まらない。 日本骨代謝 Renal Osteodystrophy 骨代謝（Renal Osteodystrophy） Renal Osteodystrophy（骨代謝） 学会・日本骨粗鬆症学会合同の検討委員会がまとめた原発性骨粗鬆症診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） （2012年度改訂版）は、低骨量low bone mass 低骨量（low bone mass）low bone mass（低骨量） を来す他疾患と続発性骨粗鬆症 secondary osteoporosis 続発性骨粗鬆症（secondary osteoporosis） secondary osteoporosis（続発性骨粗鬆症） を除外したうえで、①椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） または大腿骨近位部骨折 proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture） proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） があれば骨密度を問わず骨粗鬆症、②その他の脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） があれば骨密度がYAM（若年成人平均値）の80%未満で骨粗鬆症、③脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） が無ければ骨密度がYAMの70%以下または −2.5SD 以下、という3分岐で診断する⁴。⚠️ 「日本はYAM比、世界はTスコア」と割り切らない。 同改訂は「国際的な整合性を目指す」ものと明記し、腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）・大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） では 70%と −2.5SD を併記している（女性ではYAMの70%がほぼ −2.5SD に一致するため。男性はややばらつくが大きな差は無いとされ、腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）・大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） のカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は男女とも原則として女性のYAMを用いる）⁴。
  • ⚠️ 骨量減少osteopenia 骨量減少（osteopenia）osteopenia（骨量減少） は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） の本文ではなく付記で定義される。 同改訂版は「国際的な基準と同じ」として骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） を −2.5SDより大きく −1.0SD未満と定める一方、椎体・大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） 以外の脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） がある場合は従来どおりYAMの80%（−1.7〜−1.8SD相当）未満を骨粗鬆症とし、骨量減少osteopenia 骨量減少（osteopenia）osteopenia（骨量減少） の定義は使わないと明記している（2000年度改訂版は骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） をYAMの70%以上〜80%未満と％だけで区切っていた）⁴。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の運用と薬物治療開始基準は骨粗鬆症に集約する。
• ⚠️ 股関節骨折hip fracture 股関節骨折（hip fracture）hip fracture（股関節骨折） 後の1年死亡率は2割を超える。 2013〜2017年に発表された各地の36研究（計229,851例）を集めた系統的レビューでは（別に8か国の全国レジストリも調べたが、1年死亡率を公表していたのは1つだけだった）、各研究の1年死亡率の単純平均が22.0%（中央値22.8%、範囲2.4〜34.8%）で、地域差が大きい（欧州23.3%・アジア17.9%・米国21%・豪州24.9%）。同レビューは、従来広く引用されてきた「1か月10%・1年30%」という値はレジストリ整備が進んだ現在の実態より高く、22%前後がより妥当だとしている⁵。
• ⚠️ 「1年を越えれば元通り」ではない。 欧米8コホート122,808人の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、股関節骨折hip fracture 股関節骨折（hip fracture）hip fracture（股関節骨折） 後の全死因死亡 all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死因死亡） は最初の1年で最も高い（HR 2.78）ものの、1〜4年（HR 1.89）、4〜8年（HR 2.15）、8年以降（HR 1.79）と長期にわたり上昇したままである⁶。骨折は一過性の事故ではなく、以後の予後を規定する事象として扱う。
• 原発性:
  • 閉経後。⚠️ 「閉経後は毎年2〜3%ずつ減る」と一律には覚えない。 多民族コホート（SWAN）では骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） は最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） の1年前に始まり、2年後に減速 deceleration 減速（deceleration） deceleration（減速） する（ただし止まりはしない）。この最終月経 final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP） final menstrual period, FMP（最終月経） の1年前から2年後までの期間をトランスメノポーズと呼び、ここで腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） は 7.38%、大腿骨頸部femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部） は 5.8% 失われ、10年間の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 低下は腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） 10.6%・大腿骨頸部femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部） 9.1%だった（いずれも白人・標本平均例の推定値）。最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） の2〜5年後の低下速度はトランスメノポーズより小さい⁷。
    • ⚠️ この数値はコホート全体の平均ではなく、BMIBMI（body mass index）などが標本平均の白人女性を基準にした推定値である。 人種差は無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できず、大腿骨頸部femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部） のトランスメノポーズ期の年間低下率は白人1.76%に対し日系2.13%・中国系2.17%、アフリカ系は1.42%で、10年間の大腿骨頸部 femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck） femoral neck（大腿骨頸部） の低下はアジア系のほうが白人より大きかった（日系は白人より 1.7% 多い。95%CI 0.38〜2.9%）⁷。⭐ 差が出たのは大腿骨頸部 femoral neck 大腿骨頸部（femoral neck） femoral neck（大腿骨頸部） で、腰椎lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎） では日系と白人に有意差は示されていない（10年間の差 +0.5%、95%CI −0.7〜+1.8%）⁷。
  • 年齢依存性age-dependent 年齢依存性（age-dependent）age-dependent（年齢依存性） （両性）
• 続発性:
  • 薬剤性
  • 原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）
• 💡 男女差: 男性は皮質骨 cortical 皮質骨（cortical） cortical（皮質骨） 中心、女性は海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） ＋皮質骨 cortical 皮質骨（cortical） cortical（皮質骨） でより重症。

骨リモデリングの調節

flowchart TD
  E["エストロゲン"] --> E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoclast differentiation'>破骨細胞分化</span>を抑制"]
  E --> E2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sclerostin'>スクレロスチン</span>抑制 → 骨芽細胞がOPG分泌"]
  E2 --> OPG["OPGがRANKLに結合 → RANK-RANKL遮断 → 破骨細胞抑制"]
  RANKL["RANKL（骨芽細胞/骨細胞）→ 前破骨細胞 → 吸収"] --> RES["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>"]
  OPG -. "ブロック" .-> RANKL
  E1 -. "エストロゲン↓で" .-> RES

• エストロゲン: 破骨細胞への分化と、骨細胞が出す スクレロスチンsclerostinスクレロスチン（sclerostin）sclerostin（スクレロスチン） の両方を抑える。スクレロスチンsclerostin スクレロスチン（sclerostin）sclerostin（スクレロスチン） が抑えられると骨芽細胞のWntシグナルが働き、OPG の分泌が増える。
• RANKL: 骨芽細胞・骨細胞が出し、前破骨細胞のRANKに結合して破骨細胞への分化を促す → 骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） （糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） が促進）。
• 💡 効いているのは絶対量ではなく RANKL/OPG 比である。 OPGはRANKLをおとりとして捕まえるので、閉経でエストロゲンが減ると OPG↓・RANKL↑ → 比が上昇 → 骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 優位 → 骨粗鬆症 という順で進む。デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））はこの比を薬理学的に押し戻す薬である。

骨軟化症

• 新生類骨 osteoid 類骨（osteoid） osteoid（類骨） の石灰化低下。石灰化に要る材料（Ca²⁺・リン酸）が足りないか、石灰化そのものが直接妨げられるかのいずれかで起こる。
  • 症状:
    • 骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）
    • 筋力低下
    • 偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折）
    • 骨折
  • 原因:
    • 慢性重度 ビタミンD欠乏 → 腸管からのCa²⁺吸収低下 → 続発性副甲状腺機能亢進症secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism）secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症） → PTHPTH（parathyroid hormone）による尿中リン排泄↑で低リン血症 hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症） も生じる
    • FGF23過剰による腎性リン喪失 renal phosphate wasting腎性リン喪失（renal phosphate wasting） renal phosphate wasting（腎性リン喪失）：X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemia X連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症） 性くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）（遺伝性）、腫瘍性骨軟化症tumor-induced osteomalacia腫瘍性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia）tumor-induced osteomalacia（腫瘍性骨軟化症）（間葉系腫瘍mesenchymal tumor 間葉系腫瘍（mesenchymal tumor）mesenchymal tumor（間葉系腫瘍） がFGF23を産生）
    • 低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）：組織非特異的ALP（TNSALP）の活性低下で、石灰化を止める無機ピロリン酸inorganic pyrophosphate 無機ピロリン酸（inorganic pyrophosphate）inorganic pyrophosphate（無機ピロリン酸） （PPi）が細胞外に溜まることが石灰化障害 defective mineralization 石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害） の実体である²（⭐ 骨疾患なのに ALPが低い。しかもリンは下がらず高リン血症 hyperphosphatemia 高リン血症（hyperphosphatemia） hyperphosphatemia（高リン血症） になりうる——他の型と逆向きである²）
    • 慢性代謝性アシドーシス
  • ⚠️ 「骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） ＝ビタミンD欠乏」と1対1で覚えない。 FGF23過剰型では血清Ca²⁺が正常のまま低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症）だけが目立つので、ビタミンD欠乏型を前提に探すと取りこぼす。⭐ 決め手は低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） なのに活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） （1,25(OH)₂D）が上がってこないこと（FGF23が1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） を抑えるため。原文は “inappropriately normal”）で、ALPは年齢相応より高い¹。
  • ⚠️ ただし「FGF23過剰型はPTHも正常」とまでは言えない。 GeneReviews はXLHの示唆的所見に高Ca血症を伴わない続発性副甲状腺機能亢進症 secondary hyperparathyroidism続発性副甲状腺機能亢進症（secondary hyperparathyroidism） secondary hyperparathyroidism（続発性副甲状腺機能亢進症）を挙げ、ある大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートでは25%にみられたとしている。長期化すると10%以下が三次性副甲状腺機能亢進症 tertiary hyperparathyroidism 三次性副甲状腺機能亢進症（tertiary hyperparathyroidism） tertiary hyperparathyroidism（三次性副甲状腺機能亢進症） に進み、過剰なリン酸補充がこれを助長する¹。

続発性骨粗鬆症の原因

ビタミンK2と骨粗鬆症

• 💡 オステオカルシンosteocalcin オステオカルシン（osteocalcin）osteocalcin（オステオカルシン） の γ-カルボキシル化γ-carboxylationγ-カルボキシル化（γ-carboxylation）γ-carboxylation（γ-カルボキシル化） に必要。カルボキシル化carboxylation (γ-carboxylation) カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)）carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化） されたオステオカルシン osteocalcin オステオカルシン（osteocalcin） osteocalcin（オステオカルシン） はCa²⁺への親和性が高く、ヒドロキシアパタイトhydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） の形成と骨の石灰化を促す——未カルボキシル化 carboxylation (γ-carboxylation) カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)） carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化） のままではこの働きが立たない⁸。
• ⚠️ 供給源でK1とK2を取り違えない。 ビタミンKのうち K1（フィトナジオンphytonadioneフィトナジオン（phytonadione）phytonadione（フィトナジオン））が主に植物＝緑黄色野菜に含まれるのに対し、K2（メナキノンmenaquinoneメナキノン（menaquinone）menaquinone（メナキノン））は納豆をはじめとする発酵食品に多く、腸内細菌も合成する。骨に関わるのはK2のうち MK-4とMK-7 である⁸。緑黄色野菜を「K2の供給源」として覚えると、K1と混ざる。
  • 発酵食品（納豆が代表、チーズ）
  • 動物性食品（ガチョウ肝）
  • プロバイオティクスProbiotics プロバイオティクス（Probiotics）Probiotics（プロバイオティクス） （腸内細菌がK2を合成する）
• ⚠️ 効果の大きさを取り違えない。 閉経後女性の無作為化試験16件・6,425例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、ビタミンK2は未カルボキシル化 carboxylation (γ-carboxylation) カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)） carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化） オステオカルシン osteocalcin オステオカルシン（osteocalcin） osteocalcin（オステオカルシン） を下げ、腰椎lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎） BMDを有意に改善する（10試験の統合、MD 1.02、95%CI 0.30〜1.75、P=0.006）。⚠️ ただし有意なのはカルシウム・ビタミンD・アレンドロン酸alendronic acid アレンドロン酸（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロン酸） などとの併用サブグループ（MD 1.97、P=0.03）で、K2単独のサブグループでは対照と差がない（P=0.160）。股関節・大腿骨頸部femoral neck大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部）・前腕のBMDも有意差はない⁸。
• ⚠️ 骨折を減らせるかは、この論文の中でも決着していない。 骨折発生率fracture incidence 骨折発生率（fracture incidence）fracture incidence（骨折発生率） を報告したのは16試験中6試験だけで、統合しても有意差はつかない。しかもその統合値は抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） （RR 0.96、P=0.65）と本文のFigure 7A（RR 0.56、95%CI 0.28〜1.11、P=0.10）で食い違っている（有意差なしという向きは一致する）。異質性heterogeneity 異質性（heterogeneity）heterogeneity（異質性） が大きいとして1試験——最大規模で追跡48か月と最長のInoue試験——を除くと有意になり（本文 RR 0.38、95%CI 0.20〜0.76）、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） 部は「骨折発生率fracture incidence 骨折発生率（fracture incidence）fracture incidence（骨折発生率） も低下させる」と書くが、著者自身が本文でこの試験を除くことにも、K2が骨折を減らすと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） することにも慎重であるべきだと述べている⁸。⭐ 結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） の一文だけを引かずに、統合値と除外された試験を見る。機序としての説明と、骨折予防薬としての実力は分けて覚える。

まとめ