クッシング症候群

🧠 全体像：クッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） は、原因を問わず「糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） 作用が慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） に過剰な状態」を指す症候群であり、頻度としては外因性（医原性のステロイド投与）が内因性より圧倒的に多い。内因性ではさらにACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）依存性（下垂体性＝クッシング病、異所性ACTH産生腫瘍ectopic ACTH-producing tumor異所性ACTH産生腫瘍（ectopic ACTH-producing tumor）ectopic ACTH-producing tumor（異所性ACTH産生腫瘍））とACTH非依存性（副腎腺腫adrenal adenoma副腎腺腫（adrenal adenoma）adrenal adenoma（副腎腺腫）・癌、両側性副腎過形成）に分かれる。診療の骨格は二段階——①外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） を除外したうえで複数の高感度スクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） （深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）・低用量デキサメタゾン抑制試験low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test）low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）・24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール））でコルチゾール過剰を生化学的に確定し、②ACTHを測定して低値なら副腎画像、高値／不適切正常inappropriately normal 不適切正常（inappropriately normal）inappropriately normal（不適切正常） なら下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） と異所性検索、必要なら下錐体静脈洞サンプリング inferior petrosal sinus sampling, IPSS 下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS） inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング） （inferior petrosal sinus sampling：IPSS）で局在を絞り込む——である。治療は原因病変の切除が第一選択で、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・残存・再発例ではステロイド合成阻害薬 steroid synthesis inhibitor ステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor） steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬） やグルココルチコイド受容体 glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)） glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） 拮抗薬などの薬物療法を組み合わせる。

病態

慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） 過剰は、視床下部-下垂体-副腎hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) 視床下部-下垂体-副腎（hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)）hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)（視床下部-下垂体-副腎） （hypothalamic-pituitary-adrenal：HPAHPA（hypothalamic-pituitary-adrenal））軸のどこにコルチゾール産生の駆動源があるかで分類する。最も多いのは外因性、すなわち喘息・膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）・移植後免疫抑制などで処方された経口・注射・吸入・外用・関節内グルココルチコイドがHPA軸を抑制しながら全身作用 systemic effect 全身作用（systemic effect） systemic effect（全身作用） を及ぼす医原性の病態である。内因性クッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） はこれよりまれで、ACTH依存性とACTH非依存性に大別される。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>作用の慢性過剰"] --> B["外因性（医原性）"]
    A --> C["内因性"]
    B --> B1["経口・注射・吸入・外用・関節内ステロイド"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>依存性"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>非依存性"]
    D --> D1["下垂体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>産生腺腫＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing disease'>クッシング病</span>（内因性の中で最多）"]
    D --> D2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic ACTH-producing tumor'>異所性ACTH産生腫瘍</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small cell lung cancer (SCLC)'>小細胞肺癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchial carcinoid'>気管支カルチノイド</span>など）"]
    E --> E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal adenoma'>副腎腺腫</span>"]
    E --> E2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocortical carcinoma (ACC)'>副腎皮質癌</span>"]
    E --> E3["両側性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='greater tubercle'>大結節</span>性・原発性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pigmented'>色素性</span>結節性）副腎過形成"]
    D1 --> F["両側副腎皮質のびまん性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nodular hyperplasia'>結節性過形成</span>"]
    D2 --> F
    E1 --> G["片側副腎の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic'>自律性</span>コルチゾール産生・対側萎縮"]
    E2 --> G

💡 「外因性→内因性→ACTH依存性か非依存性か」という順で絞り込むと覚えやすい。問診medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)）medical interview (history-taking)（問診） で外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） 使用歴を確認することが診断の第一歩であり、これを飛ばしていきなり生化学的検査に進むと、外因性クッシングを内因性と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） したり、逆に外因性ステロイド exogenous steroid 外因性ステロイド（exogenous steroid） exogenous steroid（外因性ステロイド） の影響で内因性検査が偽陽性になったりする。

病型ごとの特徴

⭐ 内因性クッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） の中では下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））が最多（内因性の約7割程度）で、異所性ACTH症候群ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome）ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） と副腎性がこれに続く。「クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病）」はクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） 全体の同義語ではなく、あくまで下垂体ACTH産生腺腫による一亜型を指す用語である点に注意する。

⚠️ アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）、重いうつ病、重度肥満severe obesity重度肥満（severe obesity）severe obesity（重度肥満）、コントロール不良の糖尿病、妊娠などでは、腫瘍が存在しなくてもHPA軸の生理的な活性化により生化学検査が偽陽性となる「偽性クッシング状態pseudo-Cushing state偽性クッシング状態（pseudo-Cushing state）pseudo-Cushing state（偽性クッシング状態）」を来しうる。臨床像が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） で背景因子が重なる場合は、経過を追って反復評価する。

臨床像

コルチゾール過剰は全身の代謝・血管・骨・免疫・精神に影響するため症状は多彩だが、特異度の高い所見（他疾患では説明しにくい所見）と非特異的だが頻度の高い所見を区別すると効率よく疑える。

⭐ 顔面多血facial plethora顔面多血（facial plethora）facial plethora（顔面多血）、幅1 cm以上の赤紫色皮膚線条 livid striae赤紫色皮膚線条（livid striae） livid striae（赤紫色皮膚線条）、近位筋力低下proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下）、明らかな外傷によらない皮膚の易出血性 easy bleeding (friability / easy bruising)易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)） easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性）、原因不明の骨粗鬆症、そして小児では体重増加を伴う成長速度 growth velocity 成長速度（growth velocity） growth velocity（成長速度） の低下が識別力の比較的高い所見であり、これらが重なる場合はクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） を積極的に疑う¹。逆に、単なる中心性肥満 central obesity中心性肥満（central obesity） central obesity（中心性肥満）・高血圧・糖尿病だけで無差別にスクリーニングを行うと偽陽性が増えるため、年齢に不釣り合いな骨粗鬆症・進行性の複合所見・副腎偶発腫adrenal incidentaloma 副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）adrenal incidentaloma（副腎偶発腫） の存在などを疑うきっかけとする。

💡 代謝的には「体の中心に脂肪を集め、四肢の筋と皮膚を削る」ホルモンと捉えると理解しやすい。糖新生亢進・タンパク異化亢進 increased catabolism異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進）・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） 亢進・インスリン抵抗性の増大が同時に進み、中心性肥満central obesity 中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満） と四肢の筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）・皮膚菲薄化skin atrophy (thinning) 皮膚菲薄化（skin atrophy (thinning)）skin atrophy (thinning)（皮膚菲薄化） が両立する。

診断

診断は①コルチゾール過剰の生化学的確認と②ACTH依存性・非依存性の鑑別および病変の局在診断の二段階で組み立てる。この順序を守り、随時コルチゾール・随時ACTH・画像検査だけでスクリーニングを行わないことが重要である。

flowchart TD
    A["特徴的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>・進行性の合併症から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing syndrome'>クッシング症候群</span>を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exogenous glucocorticoid'>外因性グルココルチコイド</span>曝露を必ず確認"]
    B --> C["高感度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='screening test'>スクリーニング検査</span>を選択"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late-night salivary cortisol'>深夜唾液コルチゾール</span>（2回以上）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='24-hour urinary free cortisol'>24時間尿中遊離コルチゾール</span>（2回以上）"]
    C --> F["1 mg一晩<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-dose dexamethasone suppression test'>低用量デキサメタゾン抑制試験</span>（または48時間法）"]
    D --> G{"少なくとも2回・別法で異常か"}
    E --> G
    F --> G
    G -->|"いいえ"| H["偽陽性・偽陰性要因を確認し再評価"]
    G -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous cortisol excess'>内因性コルチゾール過剰</span>を確定"]
    I --> J["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>を測定"]
    J -->|"低値：抑制"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>非依存性→副腎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>"]
    J -->|"高値／不適切に正常"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>依存性→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>＋異所性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>検索"]
    L --> M{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary MRI'>下垂体MRI</span>所見と生化学的所見が一致するか"}
    M -->|"いいえ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>陰性や<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small lesion'>小病変</span>"| N["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inferior petrosal sinus sampling, IPSS'>下錐体静脈洞サンプリング</span>（IPSS）"]
    M -->|"はい・明らかな下垂体病変"| O["下垂体性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cushing disease'>クッシング病</span>）と判断"]
    N --> P["中枢／末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>比で下垂体性と異所性を鑑別"]

コルチゾール過剰の確認（スクリーニング）

深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol 深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール） （2回）、24時間尿中遊離コルチゾール24-hour urinary free cortisol24時間尿中遊離コルチゾール（24-hour urinary free cortisol）24-hour urinary free cortisol（24時間尿中遊離コルチゾール）（urinary free cortisol：UFC。2回以上）、1 mg一晩デキサメタゾン抑制試験1 mg overnight dexamethasone suppression test 1 mg一晩デキサメタゾン抑制試験（1 mg overnight dexamethasone suppression test）1 mg overnight dexamethasone suppression test（1 mg一晩デキサメタゾン抑制試験） （低用量デキサメタゾン抑制試験low-dose dexamethasone suppression test低用量デキサメタゾン抑制試験（low-dose dexamethasone suppression test）low-dose dexamethasone suppression test（低用量デキサメタゾン抑制試験）：low-dose dexamethasone suppression test：LDDST。翌朝のコルチゾールが目安として1.8 µg/dL未満なら正常抑制）または2 mgを48時間投与する低用量法 dosing method 用量法（dosing method） dosing method（用量法） のいずれかを、患者背景に合わせて複数回・複数法で行う。1回のみの異常値では確定せず、少なくとも2回、または異なる検査法の組み合わせで異常を確認する¹。

⚠️ シフト勤務、睡眠障害、腎機能低下、経口エストロゲンoral estrogen 経口エストロゲン（oral estrogen）oral estrogen（経口エストロゲン） （コルチゾール結合グロブリンcortisol-binding globulin (CBG) コルチゾール結合グロブリン（cortisol-binding globulin (CBG)）cortisol-binding globulin (CBG)（コルチゾール結合グロブリン） 増加を介して総コルチゾールを見かけ上上昇させる）、CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）を介する薬物相互作用、採尿・採唾液の手技不備は偽陽性・偽陰性の原因になる。周期性クッシング症候群cyclic Cushing syndrome 周期性クッシング症候群（cyclic Cushing syndrome）cyclic Cushing syndrome（周期性クッシング症候群） が疑われる場合は、症状が強い時期に合わせて反復評価する。

⭐ ランダム（随時）コルチゾール値、随時ACTH、画像検査（下垂体・副腎）、そして8 mgデキサメタゾン抑制試験 dexamethasone suppression test デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test） dexamethasone suppression test（デキサメタゾン抑制試験） のような「原因を決めるための検査」は、いずれも過剰の確認のためのスクリーニングには用いない¹。画像検査は生化学的に過剰が確定した後の局在診断のステップで行う。

原因の局在診断

生化学的にコルチゾール過剰を確定した後、血漿ACTHを測定してACTH依存性か非依存性かを分ける。ACTH低値（抑制）は副腎自体の自律性 autonomic 自律性（autonomic） autonomic（自律性） 産生（ACTH非依存性）を、ACTH高値または不適切に正常な値はACTH依存性（下垂体性または異所性）を示唆する。ACTH依存性が疑われる場合は下垂体MRI pituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI） pituitary MRI（下垂体MRI） を行うが、下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） は小さく画像で検出できないことも多いため、MRIMRI（magnetic resonance imaging）陰性や所見の不一致例では下錐体静脈洞サンプリングinferior petrosal sinus sampling, IPSS下錐体静脈洞サンプリング（inferior petrosal sinus sampling, IPSS）inferior petrosal sinus sampling, IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）（IPSS）を検討する。

高用量デキサメタゾン抑制試験high-dose dexamethasone suppression test, HDDST 高用量デキサメタゾン抑制試験（high-dose dexamethasone suppression test, HDDST）high-dose dexamethasone suppression test, HDDST（高用量デキサメタゾン抑制試験） やCRH刺激試験 CRH stimulation test CRH刺激試験（CRH stimulation test） CRH stimulation test（CRH刺激試験） は補助的な位置づけで、単独では原因を確定しない。HDDSTでコルチゾールが50%以上抑制されれば下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））を、抑制されなければ異所性ACTH症候群 ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome） ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） を支持する所見として用いるが、この古典的なカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） の診断能は感度81.0%・特異度66.7%にとどまる²。

⭐ IPSSは、専門施設で両側下錐体静脈洞と末梢からACTHを同時採血し、中枢（下錐体静脈洞）／末梢のACTH比が刺激前で2以上、またはCRH（入手できなければデスモプレシン desmopressinデスモプレシン（desmopressin） desmopressin（デスモプレシン））刺激後のピークで3以上であれば下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））を強く支持し、これを下回れば異所性ACTH症候群 ectopic ACTH syndrome 異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome） ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群） を考える、ACTH依存性クッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） の局在診断における評価法である³。下垂体MRIpituitary MRI 下垂体MRI（pituitary MRI）pituitary MRI（下垂体MRI） が陰性・所見が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な例で特に重要になり、この状況での感度は約96〜97%・特異度は約100%と報告されるが、4〜10%に偽陰性が生じうる。

治療

治療の基本は原因病変の外科的切除であり、それが困難・不完全・再発した場合に薬物療法・放射線療法・両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） を組み合わせる⁴。

薬物療法

薬物療法は、手術までのコルチゾール値コントロール、手術不能例、再発例、術後も残存する高コルチゾール血症 hypercortisolism 高コルチゾール血症（hypercortisolism） hypercortisolism（高コルチゾール血症） などで用いる。作用点target 作用点（target）target（作用点） により大きく3種類に分けられる。

• ステロイド合成阻害薬steroid synthesis inhibitorステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor）steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬）：メチラポンmetyraponeメチラポン（metyrapone）metyrapone（メチラポン）、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）／その光学異性体 optical isomer (enantiomer) 光学異性体（optical isomer (enantiomer)） optical isomer (enantiomer)（光学異性体） であるレボケトコナゾール levoketoconazole レボケトコナゾール（levoketoconazole） levoketoconazole（レボケトコナゾール） （levoketoconazole）、オシロドロスタットosilodrostat オシロドロスタット（osilodrostat）osilodrostat（オシロドロスタット） などがコルチゾール合成酵素を阻害してコルチゾール産生そのものを抑える。重症で経口摂取が困難な例や急速なコントロールを要する例では、静注可能なエトミデートetomidateエトミデート（etomidate）etomidate（エトミデート）を低用量で用いることがある。
• グルココルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） 拮抗薬：ミフェプリストンmifepristoneミフェプリストン（mifepristone）mifepristone（ミフェプリストン）はグルココルチコイド受容体 glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)） glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） を遮断してコルチゾールの作用そのものをブロックする。コルチゾール値自体は低下させないため、治療効果のモニタリングに通常のコルチゾール測定を使えない点に注意する。
• 下垂体標的薬：パシレオチド pasireotide パシレオチド（pasireotide） pasireotide（パシレオチド） はソマトスタチン受容体 somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)） somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） を介してACTH分泌を抑える、クッシング病Cushing disease クッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病） に特化した薬剤である。ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） のカベルゴリン cabergoline カベルゴリン（cabergoline） cabergoline（カベルゴリン） が併用・代替として検討されることもある。

⚠️ 薬剤ごとに副作用の監視が必要である。ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）／レボケトコナゾールlevoketoconazole レボケトコナゾール（levoketoconazole）levoketoconazole（レボケトコナゾール） は肝障害、オシロドロスタットosilodrostat オシロドロスタット（osilodrostat）osilodrostat（オシロドロスタット） はQT延長と副腎不全、メチラポンmetyrapone メチラポン（metyrapone）metyrapone（メチラポン） は高アンドロゲン血症 hyperandrogenism高アンドロゲン血症（hyperandrogenism） hyperandrogenism（高アンドロゲン血症）・高血圧、パシレオチドpasireotide パシレオチド（pasireotide）pasireotide（パシレオチド） は高血糖の増悪に注意する。いずれの薬剤も過剰抑制oversuppression 過剰抑制（oversuppression）oversuppression（過剰抑制） による医原性副腎不全 iatrogenic adrenal insufficiency医原性副腎不全（iatrogenic adrenal insufficiency） iatrogenic adrenal insufficiency（医原性副腎不全）を起こしうるため、投与中はコルチゾール値・臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） を継続的にモニタリングする。

両側副腎摘除と周術期管理

薬物療法や下垂体への治療でコントロールできない重症・難治例では、両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） で確実にコルチゾール産生を止める選択肢がある——特に原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） 不明・転移性の異所性ACTH産生 ectopic ACTH production 異所性ACTH産生（ectopic ACTH production） ectopic ACTH production（異所性ACTH産生） や、薬物で速やかに制御できない極めて重症の例に対する救命的処置として位置づけられる⁴。ただしこれは糖質コルチコイド glucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド）・鉱質コルチコイドmineralocorticoid 鉱質コルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（鉱質コルチコイド） の生涯にわたる補充を必要とする根治的な処置であり、原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）と同様のヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）＋フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）補充とシックデイ sick day シックデイ（sick day） sick day（シックデイ） 教育、緊急時の自己注射 self-injection 自己注射（self-injection） self-injection（自己注射） 指導が必須になる。

⭐ 片側副腎腫瘍 adrenal tumor 副腎腫瘍（adrenal tumor） adrenal tumor（副腎腫瘍） やクッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） の治療に成功した後も、長期にわたり抑制されていた対側副腎（または残存正常下垂体-副腎軸）が回復するまでの間は術後副腎不全のリスクがある。周術期はグルココルチコイドカバーを行い、軸の回復を確認しながら漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。これは原発性副腎不全 primary adrenal insufficiency 原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency） primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全） そのものではないが、管理の骨格（副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） を疑ったら結果を待たずヒドロコルチゾン hydrocortisone ヒドロコルチゾン（hydrocortisone） hydrocortisone（ヒドロコルチゾン） を投与する、シックデイルールsick-day rule シックデイルール（sick-day rule）sick-day rule（シックデイルール） を教育する）は共通する。

💡 デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）はコルチゾール測定への干渉が少ないため、低用量・高用量抑制試験そのものの薬剤として用いられるほか、副腎不全が疑われる術後患者で治療しながら検査を進めたい場面の選択肢にもなりうる。

高血圧、糖尿病、低K血症、感染症、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、骨粗鬆症、精神症状は、原因治療と並行して積極的に管理する。

まとめ

• クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） は糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） 作用の慢性過剰であり、外因性（医原性ステロイド）が内因性より圧倒的に多い。内因性はACTH依存性（下垂体性＝クッシング病 Cushing disease クッシング病（Cushing disease） Cushing disease（クッシング病） が最多、異所性ACTH症候群ectopic ACTH syndrome異所性ACTH症候群（ectopic ACTH syndrome）ectopic ACTH syndrome（異所性ACTH症候群））とACTH非依存性（副腎腺腫adrenal adenoma副腎腺腫（adrenal adenoma）adrenal adenoma（副腎腺腫）・癌、両側性過形成）に分かれる。
• 特異度の高い臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） は、幅1 cm以上の赤紫色皮膚線条 livid striae赤紫色皮膚線条（livid striae） livid striae（赤紫色皮膚線条）、近位筋力低下proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下）、易出血性easy bleeding (friability / easy bruising)易出血性（easy bleeding (friability / easy bruising)）easy bleeding (friability / easy bruising)（易出血性）、顔面多血facial plethora 顔面多血（facial plethora）facial plethora（顔面多血） であり、原因不明の骨粗鬆症、小児では体重増加を伴う成長速度 growth velocity 成長速度（growth velocity） growth velocity（成長速度） の低下であり、中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）・高血圧・糖尿病単独では非特異的。
• 診断は「①複数の高感度スクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） （深夜唾液コルチゾールlate-night salivary cortisol深夜唾液コルチゾール（late-night salivary cortisol）late-night salivary cortisol（深夜唾液コルチゾール）・LDDST・24時間UFC）でコルチゾール過剰を確定→②ACTHで依存性を判定→③画像・必要ならIPSSで局在診断」という二段階の順序を守る。
• IPSSでは中枢／末梢ACTH比が基礎値2以上・CRH刺激後3以上で下垂体性（クッシング病Cushing diseaseクッシング病（Cushing disease）Cushing disease（クッシング病））を支持する。
• 治療の第一選択は原因病変の外科的切除（経蝶形骨洞手術transsphenoidal surgery経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery）transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術）、片側副腎摘除 adrenalectomy副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除）、異所性腫瘍切除）であり、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・残存・再発例ではステロイド合成阻害薬 steroid synthesis inhibitorステロイド合成阻害薬（steroid synthesis inhibitor） steroid synthesis inhibitor（ステロイド合成阻害薬）・グルココルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） 拮抗薬・下垂体標的薬などを個別化して用いる。
• 両側副腎摘除 adrenalectomy 副腎摘除（adrenalectomy） adrenalectomy（副腎摘除） は難治例の最終手段だが、生涯の糖質・鉱質コルチコイドmineralocorticoid 鉱質コルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（鉱質コルチコイド） 補充とシックデイ sick day シックデイ（sick day） sick day（シックデイ） 教育を要する。
• 治療成功後も抑制されていたHPA軸が回復するまで術後副腎不全のリスクがあり、周術期のグルココルチコイドカバーと漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） 管理が必要である。