コバラミンC欠損症

🧠 全体像：コバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） C欠損症（cblC型）は、MMACHC遺伝子の異常でビタミンB12の細胞内処理そのものが止まる疾患である。B12から先の2つの活性型——アデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） とメチルコバラミン methylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin） methylcobalamin（メチルコバラミン） ——がどちらも作れなくなるため、アデノシルコバラミンadenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） 依存のメチルマロニルCoAムターゼ methylmalonyl-CoA mutase メチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase） methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ） とメチルコバラミン methylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin） methylcobalamin（メチルコバラミン） 依存のメチオニン合成酵素 methionine synthase メチオニン合成酵素（methionine synthase） methionine synthase（メチオニン合成酵素） が同時に機能低下し、結果としてメチルマロン酸血症Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） とホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） が合併する¹。孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） （ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） は正常）とも古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） （メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） は高値）とも生化学プロファイルが異なり、この「両方が上がるが、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） は低め」という組み合わせが診断の出発点になる。臨床像は乳児期発症の重症型（神経症状・網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症））と、青年期以降に神経精神症状 neuropsychiatric symptoms 神経精神症状（neuropsychiatric symptoms） neuropsychiatric symptoms（神経精神症状） や血栓症で現れる遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） に大別され、治療の柱はシアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） ではなくヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） の非経口投与 parenteral administration非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与）とベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） の併用である。

何が止まっているのか

食事由来のビタミンB12は、リソソームから細胞質へ出たあと、ミトコンドリアではアデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） へ、細胞質ではメチルコバラミン methylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin） methylcobalamin（メチルコバラミン） へとそれぞれ加工されて初めて酵素の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） になれる。この2方向への加工の手前の共通段階（シアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） の還元・アルキルコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） の脱アルキル化 dealkylation脱アルキル化（dealkylation） dealkylation（脱アルキル化））を担うのがMMACHC蛋白であり、cblC型ではここが障害される¹。

flowchart TD
    A["食事由来のビタミンB12<br>（リソソームから細胞質へ）"] --> B["MMACHC蛋白<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyanocobalamin'>シアノコバラミン</span>還元・アルキル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dealkylation'>脱アルキル化</span>）"]
    B -->|"障害される"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosylcobalamin'>アデノシルコバラミン</span>合成障害"]
    B -->|"障害される"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylcobalamin'>メチルコバラミン</span>合成障害"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>が働かない<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Methylmalonic acidemia'>メチルマロン酸血症</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>が働かない<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocystinuria'>ホモシスチン尿症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hyperhomocysteinemia'>高ホモシステイン血症</span>"]
    E --> G["両方が合併する<br>（cblCの生化学的特徴）"]
    F --> G

⚠️ cblA/cblBはアデノシルコバラミン adenosylcobalamin アデノシルコバラミン（adenosylcobalamin） adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン） 経路のみ、cblE/cblGはメチルコバラミン methylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin） methylcobalamin（メチルコバラミン） 経路のみの障害である。 障害が2経路の手前の共通段階にあるcblC（cblD・cblFも同様の合併型を来しうる）だけが、メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） とホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） の両方を合併する¹。

病型：早発型と遅発型

⭐ cblCはコバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） の細胞内代謝異常のなかで最も頻度が高い。罹患率incidence rate 罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率） はおよそ1:200,000と推定されるが、新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） に基づく推定はより高く、ニューヨーク州で約1:100,000、カリフォルニア州で約1:67,000（ヒスパニック集団では約1:46,000）とされる¹。

出典はこの病型分岐を扱っている¹。

臨床像

神経・眼症状

⚠️ 眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） は主に早発型 early onset 早発型（early onset） early onset（早発型） に生じ、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） では通常みられない。 初期は「さまよう眼球運動」、注視gaze 注視（gaze）gaze（注視） 困難、眼振として現れ、眼底では黄斑色素異常 pigmentary abnormality (dyspigmentation)色素異常（pigmentary abnormality (dyspigmentation)） pigmentary abnormality (dyspigmentation)（色素異常）・牛眼buphthalmos 牛眼（buphthalmos）buphthalmos（牛眼） 様黄斑症 maculopathy黄斑症（maculopathy） maculopathy（黄斑症）・黄斑コロボーマ Coloboma コロボーマ（Coloboma） Coloboma（コロボーマ） がみられ、時間とともに色素性網膜症 pigmentary retinopathy 色素性網膜症（pigmentary retinopathy） pigmentary retinopathy（色素性網膜症） と視神経萎縮 optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy） optic atrophy（視神経萎縮） へ進行する¹。神経症状は筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・失調・点頭てんかんinfantile spasms 点頭てんかん（infantile spasms）infantile spasms（点頭てんかん） を含む発作・進行性脳症・発達退行developmental regression発達退行（developmental regression）developmental regression（発達退行）・認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） として現れる¹。

血液・腎・心肺

大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）、血球減少（血小板減少・好中球減少を含む）を来す。⭐ 腎血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）・HUS（治療しなければ致死的になりうる）、肺高血圧、びまん性肺疾患も生じうる¹。先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）・拡張型心筋症dilated cardiomyopathy, DCM 拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症） を伴うこともある。

⚠️ cblCが起こすTMATMA（thrombotic microangiopathy）・HUSHUS（hemolytic uremic syndrome）は補体とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） の代謝性の機序による。 aHUSの診療体系では、コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） 代謝異常（MMACHCを含む）は「非補体遺伝子の変異または代謝異常に伴うTMA」という独立した区分に置かれ、TMAの初期検査一式に血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） を含めることが推奨されている²。補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） aHUSと違いC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） の適応にはならないため、この機序を見落として補体阻害療法 complement inhibition therapy 補体阻害療法（complement inhibition therapy） complement inhibition therapy（補体阻害療法） だけに向かわないことが実務上の要点になる。

診断

血液生化学：孤立性メチルマロン酸血症・古典型ホモシスチン尿症との書き分け

⭐ 「メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） がともに上がるが、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） は低め」がcblCの指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） になる。

出典はこの区別を扱っている¹。メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）の「孤立性」という限定は、高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）・ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）・低メチオニン血症hypomethioninemia 低メチオニン血症（hypomethioninemia）hypomethioninemia（低メチオニン血症） を伴わないことを意味し¹、ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）、CBS欠損症CBS deficiencyCBS欠損症（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損症））はメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） が高値になる点でcblCと反対方向に分かれる。cblCは、この2疾患のどちらの「孤立型」にも当てはまらない合併型として独立に分類される。

新生児マススクリーニングと確定診断

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） での検出は、各施設が用いるプロピオニルカルニチン propionylcarnitine プロピオニルカルニチン（propionylcarnitine） propionylcarnitine（プロピオニルカルニチン） （C3）とC3/C2比のカットオフ cut-offカットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ）、および低メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） を検出できるかに左右される¹。確定診断はMMACHCの配列解析 sequence analysis 配列解析（sequence analysis） sequence analysis（配列解析） により、変異の96〜98%を検出できる¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total homocysteine'>総ホモシステイン</span>がともに上昇"] --> B{"血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"}
    B -->|"低値〜正常"| C["cblC型を疑う"]
    B -->|"高値"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span>以外の機序を再検討"]
    C --> E["MMACHC<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>で確定"]

治療

⭐ シアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） は無効であり、使うべきでない。 疑った時点で直ちに非経口ヒドロキソコバラミン hydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）を開始する（乳児では通常1日1.0 mg、体重換算で約0.3 mg/kg/日を筋注または皮下注）¹。

• ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） が高い患者にはベタインbetaineベタイン（betaine）betaine（ベタイン）を併用する（250 mg/kg/日、分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与））¹。
• 葉酸・ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）は再メチル化 remethylation 再メチル化（remethylation） remethylation（再メチル化） を補助しうる。⚠️ ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） の方が血液脳関門を通過しやすいとされる¹。
• ⚠️ 孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） 向けの低蛋白食 low-protein diet低蛋白食（low-protein diet） low-protein diet（低蛋白食）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 除去医療用ミルクを流用しない。 cblCではメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の供給自体が問題になるため、これらの食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） は推奨されない¹。

早期治療（出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断）・新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） での早期発見を含む）は生存、生化学的・血液学的異常、血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） を改善するが、⚠️ 眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） は早期治療でも完全には防ぎきれない¹。

まとめ

• cblC型はMMACHC遺伝子異常により、アデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）・メチルコバラミンmethylcobalamin メチルコバラミン（methylcobalamin）methylcobalamin（メチルコバラミン） の両方の合成が障害される合併型の先天性コバラミン代謝異常症 disorder of cobalamin metabolism コバラミン代謝異常症（disorder of cobalamin metabolism） disorder of cobalamin metabolism（コバラミン代謝異常症） で、メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemia メチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症） とホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） をあわせ持つ。
• 生化学的な指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） は「メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸） とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） がともに上昇し、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） は低値〜正常」——孤立性メチルマロン酸血症 isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia） isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） （ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） 正常）とも古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） （メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 高値）とも異なる。
• 早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） （乳児期、神経症状・網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）・TMA/HUSが目立つ）と遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） （青年期以降、神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）・血栓症）に分かれ、眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） は主に早発型 early onset 早発型（early onset） early onset（早発型） に生じる。
• cblCが起こすTMA/HUSは補体とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） の代謝性機序であり、補体阻害薬complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬） の適応にはならない。血漿ホモシステインplasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine）plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） の測定が見落としを防ぐ。
• 治療の中心は非経口ヒドロキソコバラミン hydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）（シアノコバラミンcyanocobalamin シアノコバラミン（cyanocobalamin）cyanocobalamin（シアノコバラミン） は無効）とベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） の併用、必要に応じ葉酸・ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）。孤立性メチルマロン酸血症isolated methylmalonic acidemia 孤立性メチルマロン酸血症（isolated methylmalonic acidemia）isolated methylmalonic acidemia（孤立性メチルマロン酸血症） 用の低蛋白食 low-protein diet 低蛋白食（low-protein diet） low-protein diet（低蛋白食） は流用しない。