ベタイン

🧠 全体像：ベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） は、ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）を下げるという結果だけを見ればビタミンB6と同じゴールに向かうが、通る経路がまったく違う薬である。ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） には再メチル化経路 remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway） remethylation pathway（再メチル化経路） （B12・葉酸依存）とトランススルフレーション経路 transsulfuration pathway トランススルフレーション経路（transsulfuration pathway） transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路） （B6依存、シスタチオニンβ合成酵素cystathionine beta-synthase シスタチオニンβ合成酵素（cystathionine beta-synthase）cystathionine beta-synthase（シスタチオニンβ合成酵素） ＝CBS）という2つの出口があるところに、ベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） はBHMT（ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼbetaine-homocysteine methyltransferaseベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（betaine-homocysteine methyltransferase）betaine-homocysteine methyltransferase（ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ））という第3の、肝・腎に限局した再メチル化経路 remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway） remethylation pathway（再メチル化経路）を使ってホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） を処理する「迂回路」の薬である。臨床的な出番は明確に住み分けており、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） （CBS欠損CBS deficiencyCBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損））のうちピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （B6）を投与しても血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） が十分下がらない「非反応性」の患者でこそベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） が治療の中心になる——B6が効く患者にはB6、効かない患者にはベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） ＋低メチオニン食 methionine-restricted diet低メチオニン食（methionine-restricted diet） methionine-restricted diet（低メチオニン食）という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） が、この2つの薬を対で覚える理由である。

薬効群の中での位置づけ

ホモシスチン尿症homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症） の治療薬は、患者のサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） （反応性の有無・原因酵素）によって主役が入れ替わる。

⭐ 「反応性ならB6、非反応性ならベタイン betaineベタイン（betaine） betaine（ベタイン）」という対比が、この2剤をペアで覚える最大の理由になる。 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 投与下で血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） が50µmol/L未満に低下するかどうかで反応性を判定し、反応性があれば発症が遅く軽症のことが多い一方、非反応性は小児期から重症の多臓器障害（水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）・血栓塞栓症・発達遅滞など）を来しやすい¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethylglycine'>トリメチルグリシン</span>）を内服"] --> B["肝・腎の細胞質でBHMTの基質として作用"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl group'>メチル基</span>を1つ供与"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation'>再メチル化</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>自身は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimethylglycine'>ジメチルグリシン</span>へ変換される"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma homocysteine'>血漿ホモシステイン</span>濃度が低下"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>が増加する"]
    G --> H["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='CBS deficiency'>CBS欠損</span>患者では過剰な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>が処理しきれず<br>血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>値が著明に上昇しうる"]
    H --> I["脳浮腫のリスク"]

💡 「ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） を下げる」という結果は同じでも、B12・葉酸依存の再メチル化経路 remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway） remethylation pathway（再メチル化経路） とは別の酵素（BHMT）・別の組織（肝・腎に限局）を使う。 そのため、CBSが働かずトランススルフレーション経路 transsulfuration pathway トランススルフレーション経路（transsulfuration pathway） transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路） （B6依存）が使えない患者でも、この経路さえ保たれていればホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） を下げられる。一方でBHMT経路はホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） をメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） へ変換するだけなので、CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） 患者ではそのメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の行き場がなく蓄積する——ベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） の治療域と毒性域が表裏一体になっている理由がここにある。

適応

ホモシスチン尿症homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症） における血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） 濃度の低下に用いる。対象となる酵素欠損は以下の3つに分かれる²。

日本の添付文書上の効能・効果は単に「ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）」とだけ記載され、サブタイプSubtype サブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ） は限定されていない³。

用法・用量

米国Cystadane米国（Cystadane）Cystadane（米国）：3歳以上は1日6gを3gずつ1日2回経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）、3歳未満は100mg/kg/日から開始する²。日本（サイスタダン）：11歳以上は1回3g、11歳未満は1回50mg/kgを1日2回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、患者の状態・血漿中総ホモシステイン total homocysteine 総ホモシステイン（total homocysteine） total homocysteine（総ホモシステイン） 値・血漿中メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 値等を参考に増減する³。いずれも粉末を水などに溶かして経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）し、治療効果は血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） 値でモニタリングする。実際の用量は病型・重症度・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者³
• ⚠️⭐ CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） 患者では血漿メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 値のモニタリングが必須。 ベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） はホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） をメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） へ変換するだけなので、CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） でメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の下流代謝が障害されている患者ではメチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） が蓄積し、1000〜3000µmol/Lの著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） を伴う脳浮腫が報告されている²³。発症時期は投与開始2週間〜6か月と幅があり、中止により完全回復した——「投与初期を乗り切れば安全」ではなく、長期にわたってメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 値を追う必要がある²。血漿メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 値を1000µmol/L未満に維持するよう、食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） （低メチオニン食methionine-restricted diet低メチオニン食（methionine-restricted diet）methionine-restricted diet（低メチオニン食））と併用量を調整する
• CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） の管理はベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） 単独ではなく低メチオニン食 methionine-restricted diet 低メチオニン食（methionine-restricted diet） methionine-restricted diet（低メチオニン食） との併用が基本である¹。ベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） だけで再メチル化 remethylation 再メチル化（remethylation） remethylation（再メチル化） を促せば促すほどメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） が増える構造上、食事管理を欠かすと本剤自体が毒性の原因になりうる
• ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）反応性が確立している患者では、まずピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 単独での管理を優先し、ベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） は反応性が乏しい場合に追加・変更する¹
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は無い——米国添付文書 Cystadane 米国添付文書（Cystadane） Cystadane（米国添付文書） にも日本の添付文書（サイスタダン）にも枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）・警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） に相当するセクションは存在せず、脳浮腫は「5.1 CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） 患者における高メチオニン血症 hypermethioninemia高メチオニン血症（hypermethioninemia） hypermethioninemia（高メチオニン血症）」として使用上の注意に置かれている²³

副作用

まとめ

• ベタインbetaine ベタイン（betaine）betaine（ベタイン） はBHMT（ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼbetaine-homocysteine methyltransferaseベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（betaine-homocysteine methyltransferase）betaine-homocysteine methyltransferase（ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ））を介して、肝・腎に限局した独自の再メチル化経路 remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway） remethylation pathway（再メチル化経路） でホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） をメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） へ変換し、血漿ホモシステインplasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine）plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） を下げる。
• ビタミンB6（ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン））とはゴール（ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） の低下）は同じだが経路が異なり、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） （CBS欠損CBS deficiencyCBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損））ではピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 反応性ならB6、非反応性ならベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） ＋低メチオニン食 methionine-restricted diet低メチオニン食（methionine-restricted diet） methionine-restricted diet（低メチオニン食）という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） で使い分ける¹。
• 適応はCBS欠損 CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency） CBS deficiency（CBS欠損） （ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 非反応性）・MTHFR欠損・コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） 補因子代謝異常によるホモシスチン尿症 homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症）。
• ⚠️ CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） 患者ではベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） がメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） を増やす方向に働くため、血漿メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 値をモニタリングし1000µmol/L未満に維持する。 著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） では脳浮腫のリスクがあり、低メチオニン食methionine-restricted diet 低メチオニン食（methionine-restricted diet）methionine-restricted diet（低メチオニン食） との併用が前提になる。
• 忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は概して高く、重大な副作用は少ないが、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 蓄積という「効きすぎ」の毒性がこの薬特有の注意点になる。