L-グルタミン

🧠 全体像：L-グルタミン L-glutamine L-グルタミン（L-glutamine） L-glutamine（L-グルタミン） は、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）のように「胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF) 胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン） を増やしてHbSの重合そのものを減らす」のではなく、赤血球の酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 耐性を底上げするという別角度から鎌状赤血球症の疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） になった薬である。作用機序は完全には解明されていない点も含め、ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） ほど機序の説明力が強くない。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） と併用しても単独でも疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） を減らすというのが米国の承認の根拠になった第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） の読み方で、両者は競合ではなく併用可能な選択肢として位置づけられる。⚠️ ただし同じ試験を審査した欧州医薬品庁 European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)） European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） は有効性が示されていないと判断しており、欧州に承認は無い。 この薬は「米国では承認薬、欧州では非承認」という規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の分かれ目そのものが要点になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） とL-グルタミン L-glutamine L-グルタミン（L-glutamine） L-glutamine（L-グルタミン） は「どちらか」ではなく「併用できる」関係にある。 FDAFDA（Food and Drug Administration）承認の根拠となった第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） では、ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） を3か月以上安定用量で服用していた患者はその投与を継続したまま試験に参加しており（併合した安全性集団では63.4%が投与中）、添付文書も便益がヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） 使用の有無によらず観察されたと述べている³。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） の禁忌・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） 例に限らず、すでにヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） で治療中の患者に追加する選択肢としても位置づけられる。

💡 ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） の推奨は「病型で強さが変わる」だけでなく「年齢でも段が変わる」。 上表の「重症度を問わず」が掛かるのは生後9か月以上の乳児・小児・青年であって成人ではなく、その強さも月齢9〜42か月では強い推奨（エビデンスの質は高）、42か月超の小児と青年では中等度の推奨（質は中）と2段に分かれている¹。成人の推奨は疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） 年3回以上・日常生活を妨げる疼痛・重症または反復する急性胸部症候群 acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群）・症候性の慢性貧血という条件つきの強い推奨である。⚠️ なおこの報告書は強い推奨・中等度の推奨・弱い推奨を別々の区分として使っているので、HbSC・HbSβ⁺サラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の推奨（中等度）を「弱い推奨」と読み替えない。

機序

flowchart TD
    A["鎌状赤血球はHbSの重合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>を繰り返し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>に曝露されやすい"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>による膜障害・NAD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidoreduction (redox)'>酸化還元</span>バランスの破綻"]
    B --> C["赤血球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deformability'>変形能</span>低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    C --> D["血管内皮への異常接着・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microvascular obstruction'>微小血管閉塞</span>が助長される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='L-glutamine'>L-グルタミン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> F["グルタミン→グルタミン酸経路を介し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced glutathione'>還元型グルタチオン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='availability'>利用能</span>を高める（仮説）"]
    F --> G["NAD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redox potential'>酸化還元電位</span>が改善する"]
    G -.->|"詳細な機序は未解明"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>による赤血球障害が軽減"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vaso-occlusive pain crisis'>血管閉塞性疼痛発作</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute chest syndrome'>急性胸部症候群</span>の頻度が減る"]

💡 「機序が完全には解明されていない」ことを隠さずに書いてあるのがこの薬の特徴。 FDA添付文書自体が“not fully understood”と明記しており、in vivoでNAD酸化還元電位 redox potential 酸化還元電位（redox potential） redox potential（酸化還元電位） の改善が確認されたという間接的な裏づけにとどまる³。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） のHbF誘導という比較的説明力の強い機序と対比すると、この薬の位置づけの違いが分かりやすい。

適応

⚠️ 承認の状況は国によって違う。以下は米国の添付文書に基づく記述である。

米国では、5歳以上の成人・小児の鎌状赤血球症で急性合併症を減らす目的で承認されている（商品名Endari）³。添付文書の適応は疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） の回数や病型で限定されていないが、承認の根拠となった第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） は登録前12か月に2回以上の疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） があった鎌状赤血球貧血 sickle cell anemia鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血）・鎌状赤血球β⁰サラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の患者（5〜58歳）を対象としており、実際の使用はこの集団が想定されている³。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） による治療中・治療歴の有無を問わず投与できる。

⚠️ 欧州では承認されていない。 Emmaus Medical Europe Ltdは鎌状赤血球症を対象にXyndariの商品名で販売承認を申請したが、2019年9月18日に申請を取り下げた。取り下げ時点の欧州医薬品庁 European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)） European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） の見解は「承認を拒否すべき」であり、その理由は、主要試験が疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） の回数も医療機関受診の回数も減らす有効性を示していないこと、および試験終了前の脱落者が多く（プラセボ群より本剤群で多い）その取り扱いが適切でないことであった²。⭐ 米国が承認の根拠にした第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） と、欧州が有効性を示していないと判断した「主要試験」は同じ試験である。 「FDAが承認した＝有効性が確立している」と読まないための、この薬の最も重要な注意点になる。

用法・用量

体重帯別の経口粉末製剤を1日2回、食品または飲料に混和して直前に服用する³。

禁忌・注意

• 米国の添付文書では禁忌の項が「None」とされており、明確な禁忌事項の記載はない³。⚠️ これはその1文書を読んだという事実の記述であって、この薬に禁忌が無いという事実ではない。欧州では承認自体が無いため対応するSmPCも存在しない
• 同じ添付文書には独立した警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意の節（第5節）も薬物相互作用の節（第7節）も置かれておらず、安全性上の主な留意点は次項の副作用（主に消化器症状・疼痛関連症状）にとどまる³
• 薬物相互作用試験drug interaction study 薬物相互作用試験（drug interaction study）drug interaction study（薬物相互作用試験） は実施されていない³
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のある患者での薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） は検討されていない³

副作用

2件のプラセボ対照試験を併合した安全性集団（本剤187例・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 111例）で発現率10%を超えた副作用は、いずれもプラセボ群より高頻度で、便秘（21%対18%）、悪心（19%対14%）、頭痛（18%対15%）、腹痛（17%対16%）、咳嗽（16%対14%）、四肢痛pain in extremity四肢痛（pain in extremity）pain in extremity（四肢痛）（13%対7%）、背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）（12%対5%）、胸痛（12%対8%）であった³。⚠️ この分母は次の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） の230例ではない。 副作用による投与中止はこの187例中2.7%（5例。脾機能亢進症hypersplenism脾機能亢進症（hypersplenism）hypersplenism（脾機能亢進症）・腹痛・消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・灼熱感・ほてりhot flush ほてり（hot flush）hot flush（ほてり） が各1例）にとどまり、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は概して良好である³。

まとめ

• L-グルタミンL-glutamine L-グルタミン（L-glutamine）L-glutamine（L-グルタミン） は、HbF誘導によりHbS重合そのものを抑えるヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） とは異なり、赤血球のNAD酸化還元電位 redox potential 酸化還元電位（redox potential） redox potential（酸化還元電位） を改善し酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 障害を軽減する（仮説段階の機序）という別角度からの疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）。
• 米国の添付文書上の適応は5歳以上の鎌状赤血球症で、疼痛クリーゼpain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis）pain crisis（疼痛クリーゼ） の回数や病型による限定は無い（試験対象は年2回以上のクリーゼがあった集団）。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） と併用可能で、両者は競合する選択肢ではない。
• 第III相試験phase III trial 第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験） （230例、48週。本剤152例対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 78例）で疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） 中央値（3件対4件）・急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）（8.6%対23.1%）・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 入院日数中央値（6.5日対11日）のいずれも本剤群で少なかった³。
• ⚠️ 同じ試験を審査した欧州医薬品庁 European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)） European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） は有効性が示されていないと判断し、2019年9月に申請が取り下げられた²。欧州に承認は無く、「疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） として確立している」とは書けない。
• 米国の添付文書には明確な禁忌・独立した警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 注意事項の記載がなく、主な有害事象は便秘・悪心・頭痛など消化器・疼痛関連症状にとどまる。
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の記載は無い（米国添付文書）。