L-グルタミン

🧠 全体像：L-グルタミンは、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）のように「胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）を増やしてHbSの重合そのものを減らす」のではなく、赤血球の酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）耐性を底上げするという別角度から鎌状赤血球症の疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）になった薬である。作用機序は完全には解明されていない点も含め、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）ほど機序の説明力が強くないが、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）と併用しても単独でも疼痛クリーゼを減らすことが臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で示されており、両者は競合ではなく併用可能な選択肢として位置づけられる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）とL-グルタミンは「どちらか」ではなく「併用できる」関係にある。 FDA承認の根拠となった第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）では、登録前からヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）を安定用量で服用していた患者はスクリーニング後もその投与を継続したまま試験に参加しており、L-グルタミンの上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）効果を評価する設計だった。ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）の禁忌・不耐容intolerance不耐容（intolerance）intolerance（不耐容）例に限らず、すでにヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）で治療中の患者に追加する選択肢としても位置づけられる。

機序

flowchart TD
    A["鎌状赤血球はHbSの重合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>を繰り返し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>に曝露されやすい"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>による膜障害・NAD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidoreduction (redox)'>酸化還元</span>バランスの破綻"]
    B --> C["赤血球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deformability'>変形能</span>低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    C --> D["血管内皮への異常接着・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microvascular obstruction'>微小血管閉塞</span>が助長される"]
    E["L-グルタミンを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> F["グルタミン→グルタミン酸経路を介し<br>還元型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='availability'>利用能</span>を高める（仮説）"]
    F --> G["NAD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redox potential'>酸化還元電位</span>が改善する"]
    G -.->|"詳細な機序は未解明"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>による赤血球障害が軽減"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vaso-occlusive pain crisis'>血管閉塞性疼痛発作</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute chest syndrome'>急性胸部症候群</span>の頻度が減る"]

💡 「機序が完全には解明されていない」ことを隠さずに書いてあるのがこの薬の特徴。 FDA添付文書自体が“not fully understood”と明記しており、in vivoでNAD酸化還元電位redox potential酸化還元電位（redox potential）redox potential（酸化還元電位）の改善が確認されたという間接的な裏づけにとどまる²。ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）のHbF誘導という比較的説明力の強い機序と対比すると、この薬の位置づけの違いが分かりやすい。

適応

5歳以上の鎌状赤血球症で、急性合併症の頻度を減らすために用いる²。添付文書の適応は疼痛クリーゼの回数や病型で限定されていないが、承認の根拠となった第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）は登録前12か月に2回以上の疼痛クリーゼがあった鎌状赤血球貧血・鎌状赤血球βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の患者を対象としており、実際の使用はこの集団が想定されている²。ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）による治療中・治療歴の有無を問わず投与できる。

用法・用量

体重帯別の経口粉末製剤を1日2回、食品または飲料に混和して直前に服用する²。

禁忌・注意

• 添付文書上、明確な禁忌事項の記載はない²
• 独立した警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の節も設けられておらず、安全性上の主な留意点は次項の副作用（主に消化器症状・疼痛関連症状）にとどまる²
• 薬物相互作用試験は実施されていない²

副作用

第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）で発現率10%を超えた副作用は、いずれもプラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群より高頻度で、便秘（21%対18%）、悪心（19%対14%）、頭痛（18%対15%）、腹痛（17%対16%）、咳嗽（16%対14%）、四肢痛pain in extremity四肢痛（pain in extremity）pain in extremity（四肢痛）（13%対7%）、背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）（12%対5%）、胸痛（12%対8%）であった²。副作用による投与中止は本剤群で2.7%にとどまり、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）は概して良好である。

まとめ

• L-グルタミンは、HbF誘導によりHbS重合そのものを抑えるヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）とは異なり、赤血球のNAD酸化還元電位redox potential酸化還元電位（redox potential）redox potential（酸化還元電位）を改善し酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）障害を軽減する（仮説段階の機序）という別角度からの疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）。
• 添付文書上の適応は5歳以上の鎌状赤血球症で、疼痛クリーゼの回数や病型による限定は無い（試験対象は年2回以上のクリーゼがあった集団）。ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）と併用可能で、両者は競合する選択肢ではない。
• 第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）（230例、48週）で疼痛クリーゼ中央値（3件対4件）・急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）（8.6%対23.1%）・入院日数中央値（6.5日対11日）のいずれも本剤群で少なかった²。
• 明確な禁忌・独立した警告warnings警告（warnings）warnings（警告）注意事項の記載はなく、主な有害事象は便秘・悪心・頭痛など消化器・疼痛関連症状にとどまる。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の記載は無い。