エクサガムグロジーン オートテムセル

🧠 全体像：エクサガムグロジーン オートテムセルは、CRISPR/Cas9という「遺伝子を狙って切る」技術を初めてFDA承認まで到達させた治療である。狙う先は病的な遺伝子そのものではなく、胎児ヘモグロビンHbF胎児ヘモグロビン（HbF）HbF（胎児ヘモグロビン）の産生を抑えているスイッチ（BCL11A遺伝子）——これを患者自身の造血幹細胞の中で切断・不活化することで、出生後は眠っているはずのHbF産生を人為的に呼び覚ます。HbFは鎌状赤血球症ではHbSの重合を妨げ、サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では不足するβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）を代替するため、病型の異なる2つの疾患に同じ1つの戦略で効くという点が最大の特徴である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ドナーを探す必要がなく、患者自身の細胞を使う（自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植））ため拒絶やGVHDのリスクがない点が、同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）との決定的な違いである。一方でウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）で遺伝子を「足す」既存の遺伝子治療とも異なり、CRISPR/Cas9は特定領域を「切って壊す」ことで、本来胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）にしか働かないHbF産生の抑制を解除する。

機序

flowchart TD
    A["患者自身のCD34+造血幹細胞を採取<br>（動員・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apheresis'>アフェレーシス</span>）"] --> B["体外でCRISPR/Cas9により<br>BCL11A遺伝子の赤芽球特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enhancer'>エンハンサー</span>領域を編集"]
    B --> C["BCL11A発現が低下"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma globin'>γグロビン</span>遺伝子への抑制が解除され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal hemoglobin (HbF)'>胎児ヘモグロビン</span>(HbF)産生が再活性化"]
    D --> E["鎌状赤血球症：HbFがHbSの重合を阻害"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Thalassemias'>サラセミア</span>：不足する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta chain'>β鎖</span>の機能をHbFが代替"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='busulfan'>ブスルファン</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloablative conditioning'>骨髄破壊的前処置</span>後に<br>編集済み細胞を単回輸注"]
    G --> H["編集細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='engraftment'>生着</span>し恒久的にHbF産生能を獲得"]

💡 BCL11Aは本来「胎児から成人への切り替えスイッチ」を担う転写因子。 出生後はBCL11Aがγグロビンgamma globinγグロビン（gamma globin）gamma globin（γグロビン）遺伝子を抑制することでHbFからHbAへの切り替えが起こるが、この治療はそのスイッチを人為的に「オフのまま」にすることで、胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）のヘモグロビン産生プログラムを成人になっても維持させる。HbFが多いほどHbSの重合やβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）不足の影響が緩和されるため、遺伝子型そのものを修復せずとも症状を大きく改善できる。

適応

用法・用量

CD34+造血幹細胞の動員・アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス）を行い、必要に応じて未編集のバックアップ細胞（2×10⁶ CD34+細胞/kg以上）を凍結保存したうえで、ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）による骨髄破壊的前処置myeloablative conditioning骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning）myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置）を輸注の48時間〜7日前に行う。編集済み細胞（最低用量3×10⁶ CD34+細胞/kg）を単回静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）輸注する¹。生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）までの入院管理・支持療法を要するため、実施可能な専門施設でのみ行われる。

禁忌・注意

• 明確な禁忌はないが、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）薬（ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）など）自体の禁忌・注意事項に準じる
• ⚠️ 前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）による骨髄破壊で好中球減少・血小板減少が必発であり、生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）までの発熱性好中球減少febrile neutropenia発熱性好中球減少（febrile neutropenia）febrile neutropenia（発熱性好中球減少）・出血リスクへの支持療法が前提となる
• 静脈閉塞性肝疾患VOD静脈閉塞性肝疾患（VOD）VOD（静脈閉塞性肝疾患）が報告されており、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）歴・肝機能を踏まえた注意が必要
• ジメチルスルホキシド(DMSO)・デキストランdextranデキストラン（dextran）dextran（デキストラン）40を含む製剤に対する過敏症反応に注意

副作用

まとめ

• CRISPR/Cas9を用いた遺伝子編集gene editing遺伝子編集（gene editing）gene editing（遺伝子編集）治療として米国初のFDA承認例（2023年12月、鎌状赤血球症）²。
• 患者自身のCD34+細胞のBCL11A遺伝子赤芽球特異的エンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）領域を編集し、胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）(HbF)産生を再活性化する——ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）で遺伝子を「足す」既存の遺伝子治療とは異なる「切って壊す」戦略。
• HbFはHbSの重合を妨げ（鎌状赤血球症）、不足するβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）を代替する（サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア））ため、病型の異なる2疾患に同じ機序で効く。
• ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン）による骨髄破壊的前処置myeloablative conditioning骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning）myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置）と単回輸注を要し、生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）までの好中球減少・血小板減少への支持療法が前提となる。
• 適応年齢は当初12歳以上（鎌状赤血球症2023年12月・輸血依存性βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）2024年1月の承認）だったが、2026年7月に2歳以上へ拡大された¹。
• 輸血依存そのものを断つ治療である点で、輸血量を減らすルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）や、蓄積した鉄を除くデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）とは介入の階層が異なる。