Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ヒドロキシ尿素
hydroxyurea
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- ハイドレア
- 商品名（EU）
- Hydrea
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
- 監視検査値
- 血算
- 対象疾患
- 鎌状赤血球症急性骨髄性白血病急性前骨髄球性白血病真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症慢性骨髄性白血病
🧠 全体像：ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）は、他の代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）のように「1つの経路」を狙うのではなく、リボヌクレオチド還元酵素RNRリボヌクレオチド還元酵素（RNR）RNR（リボヌクレオチド還元酵素）というdNTP合成の最終共通経路final common pathway最終共通経路（final common pathway）final common pathway（最終共通経路）そのものを止めるという点でB31の中でも異質な立ち位置にある。プリンかピリミジンかを問わずDNA合成に必要な4種類のデオキシリボヌクレオチドdeoxyribonucleotideデオキシリボヌクレオチド（deoxyribonucleotide）deoxyribonucleotide（デオキシリボヌクレオチド）すべてを一括で減らすため、作用は「広く浅く」効く。この薬のもう一つの顔が、抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）としての枠を超えた鎌状赤血球症の発作予防prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks）prophylaxis against attacks（発作予防）薬という役割で、胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）を増やしてHbSの重合を抑えるという、化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）とは全く異なる文脈での使われ方を理解しておく必要がある。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT） | RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害／DNA取り込み | 消化器癌・AML・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心 |
| ③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗 | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン） | HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み | 白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）（プリン・ピリミジン共通の最終段階） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）の細胞減少療法cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減少療法）、鎌状赤血球症の発作予防prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks）prophylaxis against attacks（発作予防）という腫瘍以外の適応も持つ |
⭐ 他の3系統が「特定の塩基の合成経路」を狙うのに対し、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）は「塩基の種類を問わない最終共通段階」を止める。 これがG1/S境界での細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）という比較的一様な作用につながり、骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）での急速な細胞数コントロールに向く理由になっている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyurea'>ヒドロキシ尿素</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RNR'>リボヌクレオチド還元酵素</span>の<br>R2サブユニットにあるチロシルラジカルを消去"]
B --> C["RNRが可逆的に不活化される"]
C --> D["リボヌクレオチド→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleotide'>デオキシリボヌクレオチド</span>の<br>変換が全塩基種で止まる（dATP・dGTP・dCTP・dTTP↓）"]
D --> E["DNA合成の材料が枯渇"]
E --> F["細胞周期がG1/S境界で停止（S期特異的）"]
G["鎌状赤血球症での追加効果"] -.->|"HbF（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal hemoglobin (HbF)'>胎児ヘモグロビン</span>）↑<br>詳細な機序は未解明"| H["HbSの重合が減り<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sickling'>鎌状化</span>が抑えられる"]💡 鎌状赤血球症でのHbF上昇の正確な機序は完全には解明されていないが、NO供与・ストレス赤芽球造血の誘導などが関与すると考えられている。 HbFはHbSと共重合しにくいため、HbF比率が上がるほど脱酸素化時のHbS重合・鎌状化sickling鎌状化（sickling）sickling（鎌状化）が抑えられる。この効果に加え、好中球・網赤血球数reticulocyte count網赤血球数（reticulocyte count）reticulocyte count（網赤血球数）の減少や赤血球の変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）改善、NO利用能availability利用能（availability）availability（利用能）の増加も血管閉塞発作vaso-occlusive crisis血管閉塞発作（vaso-occlusive crisis）vaso-occlusive crisis（血管閉塞発作）の減少に寄与するとされる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | PO |
| 吸収 | 経口吸収は良好 |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）（一部は代謝を受ける） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍（骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）） | 真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）（高リスク例の細胞減少療法cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減少療法））、慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）（TKI導入前後の急速な白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）コントロール）、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）（高白血球血症の緊急減量） |
| 血液疾患blood dyscrasias血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患）（非腫瘍） | 鎌状赤血球症（HbF↑による血管閉塞発作vaso-occlusive crisis血管閉塞発作（vaso-occlusive crisis）vaso-occlusive crisis（血管閉塞発作）の予防、標準治療の柱の一つ） |
用法・用量
PO。骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症とも体重に基づく投与で、血算を見ながら用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を行う。鎌状赤血球症では発作予防prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks）prophylaxis against attacks（発作予防）を目的に長期連日投与を継続し、効果判定にはHbF比率・平均赤血球容積mean corpuscular volume, MCV平均赤血球容積（mean corpuscular volume, MCV）mean corpuscular volume, MCV（平均赤血球容積）（MCV）の上昇や血算の変化を参考にする。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠（催奇形性）
- 長期投与では皮膚・下腿潰瘍Leg ulcer下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍）のリスクがあり、定期的な皮膚観察を行う
- マクロサイトーシスmacrocytosisマクロサイトーシス（macrocytosis）macrocytosis（マクロサイトーシス）（大球性macrocytic大球性（macrocytic）macrocytic（大球性）変化）は機序どおりの想定内の所見であり、単独では中止理由にならない
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（血算でモニタリング）、悪心などの消化器症状 |
| 注意 | 皮膚・下腿潰瘍Leg ulcer下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍）（長期投与）、爪・皮膚の色素沈着、マクロサイトーシスmacrocytosisマクロサイトーシス（macrocytosis）macrocytosis（マクロサイトーシス） |
| 重篤・まれ | 催奇形性、（長期使用での二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）リスクは議論があるが、鎌状赤血球症での長期使用における実臨床上の懸念は小さいとされる） |
まとめ
- リボヌクレオチド還元酵素RNRリボヌクレオチド還元酵素（RNR）RNR（リボヌクレオチド還元酵素）阻害薬。プリン・ピリミジン共通の最終段階を止めるため作用が幅広い。
- 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）（真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・CML）の細胞減少療法cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減少療法）に用いる。
- 鎌状赤血球症ではHbF（胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン））を増やし、HbSの重合・鎌状化sickling鎌状化（sickling）sickling（鎌状化）を抑えて発作を予防する——抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）としての枠を超えた重要な適応。
- 骨髄抑制が主な副作用。長期投与では皮膚・下腿潰瘍Leg ulcer下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍）にも注意する。
- マクロサイトーシスmacrocytosisマクロサイトーシス（macrocytosis）macrocytosis（マクロサイトーシス）は機序どおりの想定内の所見。