Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ヒドロキシ尿素
hydroxyurea
🧠 全体像：ヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） は、他の代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） のように「1つの経路」を狙うのではなく、リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （RNR）というdNTP合成の最終共通経路 final common pathway 最終共通経路（final common pathway） final common pathway（最終共通経路） そのものを止めるという点でB31の中でも異質な立ち位置にある。プリンかピリミジンかを問わずDNA合成に必要な4種類のデオキシリボヌクレオチド deoxyribonucleotide デオキシリボヌクレオチド（deoxyribonucleotide） deoxyribonucleotide（デオキシリボヌクレオチド） すべてを一括で減らすため、作用は「広く浅く」効く。この薬のもう一つの顔が、抗腫瘍薬antineoplastics (antineoplastic agent) 抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)）antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬） としての枠を超えた鎌状赤血球症の発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） 薬という役割で、胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF) 胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン） を増やしてHbSの重合を抑えるという、化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） とは全く異なる文脈での使われ方を理解しておく必要がある。⚠️ ただし効能は国で大きく違う。日本（一般名ヒドロキシカルバミド）の効能は慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） で、鎌状赤血球症の効能はない1。米国では製品ごとに効能が分かれ、鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） 用の製品のうち1つは2歳以上の小児にも使える2。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝） 阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFT | RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫） と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害／DNA取り込み | 消化器癌・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） などの固形腫瘍とAML |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗 | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） | HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み | 白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （プリン・ピリミジン共通の最終段階） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease 骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患） の細胞減少療法 cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減少療法）、鎌状赤血球症の発作予防 prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防）という腫瘍以外の適応も持つ |
⭐ 他の3系統が「特定の塩基の合成経路」を狙うのに対し、ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） は「塩基の種類を問わない最終共通段階」を止める。 これがG1/S境界での細胞周期停止 cell cycle arrest 細胞周期停止（cell cycle arrest） cell cycle arrest（細胞周期停止） という比較的一様な作用につながり、骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease 骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患） での急速な細胞数コントロールに向く理由になっている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyurea'>ヒドロキシ尿素</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleotide reductase'>リボヌクレオチド還元酵素</span>（RNR）の<br>R2サブユニットにあるチロシルラジカルを消去"]
B --> C["RNRが可逆的に不活化される"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleotide'>リボヌクレオチド</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleotide'>デオキシリボヌクレオチド</span>の<br>変換が全塩基種で止まる（dATP・dGTP・dCTP・dTTP↓）"]
D --> E["DNA合成の材料が枯渇"]
E --> F["細胞周期がG1/S境界で停止（S期特異的）"]
G["鎌状赤血球症での追加効果"] -.->|"HbF↑<br>詳細な機序は未解明"| H["HbSの重合が減り<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sickling'>鎌状化</span>が抑えられる"]💡 鎌状赤血球症でのHbF上昇の正確な機序は完全には解明されていないが、NO供与・ストレス赤芽球造血の誘導などが関与すると考えられている。 HbFはHbSと共重合しにくいため、HbF比率が上がるほど脱酸素化 deoxygenation 脱酸素化（deoxygenation） deoxygenation（脱酸素化） 時のHbS重合・鎌状化sickling 鎌状化（sickling）sickling（鎌状化） が抑えられる。この効果に加え、好中球・網赤血球数reticulocyte count 網赤血球数（reticulocyte count）reticulocyte count（網赤血球数） の減少や赤血球の変形能 deformability 変形能（deformability） deformability（変形能） 改善、NO利用能 availability 利用能（availability） availability（利用能） の増加も血管閉塞発作 vaso-occlusive crisis 血管閉塞発作（vaso-occlusive crisis） vaso-occlusive crisis（血管閉塞発作） の減少に寄与するとされる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | PO |
| 吸収 | 経口の生物学的利用率 bioavailability 生物学的利用率（bioavailability） bioavailability（生物学的利用率） 85〜100%、1〜4時間で最高血中濃度 peak plasma concentration (Cmax)最高血中濃度（peak plasma concentration (Cmax)） peak plasma concentration (Cmax)（最高血中濃度） |
| 半減期 | 約2〜4時間 |
| 代謝・排泄 | 最大60%が飽和性 saturability 飽和性（saturability） saturability（飽和性） の肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受け、残りは尿中へ。小児の鎌状赤血球貧血 sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） で尿中排泄 urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄） は投与量の約40% |
薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） の数値は米国の鎌状赤血球貧血 sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） 用製品の添付文書による2。日本の電子添文では24時間までの尿中排泄率 urinary excretion rate 尿中排泄率（urinary excretion rate） urinary excretion rate（尿中排泄率） が投与量の49〜76%とされる1。⚠️ 腎から排泄されるため、米国添付文書はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/分未満または末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） で用量を50%に減らし、透析日は透析後に投与するとしている3。日本の電子添文は減量の数値を示さず、腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） で副作用が強く出るおそれがあるとする1。
適応
| 疾患 | 日本の効能1 | 米国の効能 | 使いどころ |
|---|---|---|---|
| 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） | あり | 抵抗性の慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）3 | 診断確定前や著明な白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） で、TKI開始までの短期的な細胞減量 cytoreduction細胞減量（cytoreduction） cytoreduction（細胞減量） |
| 真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症） | あり | 効能なし | 高リスク例の細胞減少療法 cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減少療法） |
| 鎌状赤血球症 | なし | 反復する中等度〜重度の疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） を伴う鎌状赤血球貧血 sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） （成人と2歳以上の小児）2 | HbF↑による血管閉塞発作 vaso-occlusive crisis 血管閉塞発作（vaso-occlusive crisis） vaso-occlusive crisis（血管閉塞発作） の予防。疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） の柱 |
| 頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） | なし | 化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） と併用する局所進行扁平上皮癌（口唇を除く）3 | 化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） との併用 |
| 急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） | なし | なし | 高白血球血症の緊急の細胞減量 cytoreduction 細胞減量（cytoreduction） cytoreduction（細胞減量） （添付文書の効能外） |
用法・用量
PO。国と疾患で用量の決め方が違う。
| 場面 | 用量 |
|---|---|
| 日本（慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）） | 成人1日500〜2,000 mgを1〜3回に分けて経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、寛解後の維持は1日500〜1,000 mgを1〜2回に分ける。血液所見・年齢・体重で増減する1 |
| 米国（鎌状赤血球貧血sickle cell anemia鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血）） | 開始量は成人15 mg/kg・小児20 mg/kgを1日1回（実体重actual body weight 実体重（actual body weight）actual body weight（実体重） と理想体重 ideal body weight 理想体重（ideal body weight） ideal body weight（理想体重） の少ないほう）。血算を2週ごとに測り、8週ごと（または重い疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） が起きたとき）に5 mg/kg/日ずつ増やす。目標は軽度の骨髄抑制（好中球数2,000〜4,000/μL）で、上限は35 mg/kg/日2 |
⚠️ 鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） では血算の毒性域で休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。 好中球数2,000/μL未満（基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） が低い若年者は1,250/μLまで許容）、血小板8万/μL未満などになったら回復まで休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、毒性が出た用量より5 mg/kg/日少ない量で再開する。血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） を2回起こしたら恒久的に中止する2。
鎌状赤血球症については、米国NHLBIの2014年専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） パネル報告が次のように推奨している4。
- 生後9か月以上の乳児・小児・青年の鎌状赤血球貧血 sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia） sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） には、臨床的重症度clinical severity 臨床的重症度（clinical severity）clinical severity（臨床的重症度） を問わず提示する（9〜42か月は強い推奨、42か月超は中等度の推奨）
- 成人は、年3回以上の中等度〜重度の疼痛クリーゼ pain crisis疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ）、日常生活を妨げる疼痛、重症または反復する急性胸部症候群 acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群）、症候性の重度慢性貧血がある場合に治療する（強い推奨）
- 開始量は成人15 mg/kg/日（慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） では5〜10 mg/kg/日）、小児20 mg/kg/日。用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） 中は少なくとも4週ごと、用量が安定したら2〜3か月ごとに血算・網赤血球数reticulocyte count 網赤血球数（reticulocyte count）reticulocyte count（網赤血球数） を測る
- 臨床効果が出るまで3〜6か月かかるので、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） と判断する前に最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） で6か月続ける。胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）とMCVで検査上の反応を追うが、MCVやHbFが上がらないことは中止の理由にならない
米国添付文書は、HbFを3〜4か月ごとに測り、治療開始前の値から2倍以上の上昇を効果の目安にするとしている2。
禁忌・注意
| 項目 | 日本の電子添文1 | 米国添付文書32 |
|---|---|---|
| 禁忌 | 本剤成分への過敏症の既往、妊婦または妊娠している可能性のある女性 | 過敏症の既往のみ |
| 警告warnings警告（warnings）warnings（警告） | 造血器悪性腫瘍hematological malignancy 造血器悪性腫瘍（hematological malignancy）hematological malignancy（造血器悪性腫瘍） の治療に十分な経験を持つ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで、同意を得てから投与する | 鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） 用の製品は骨髄抑制と悪性腫瘍の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を持つ（慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） 用の製品には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がない） |
| 骨髄抑制 | 禁忌ではなく注意（骨髄機能抑制を増悪させる）。頻回に血液・肝・腎機能検査を行う | 骨髄機能が著しく低下していれば投与を始めない |
| 妊娠・避妊 | 妊婦に投与しない（児の奇形の報告、動物で催奇形性） | 禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （胎児への有害性）。女性は両製品とも投与終了後少なくとも6か月避妊する。男性はハイドレアで投与終了後少なくとも1年、鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） 用の製品（シクロス）で少なくとも6か月（パートナーが妊娠可能な場合）。精子・精巣への障害があり、治療前の精子保存を説明する |
| 授乳 | 授乳を避ける（母乳へ移行） | 授乳を中止する |
⚠️ 「重度の骨髄抑制」は日米どちらの添付文書でも禁忌の項目ではないが、日本では注意、米国では「著しく低下していれば投与しない」と書かれ、実質的に投与を控える状態である。鎌状赤血球症では、NHLBIが妊娠中・授乳中は中止するよう推奨している4。
皮膚潰瘍と皮膚癌
- 日本の電子添文は、長期投与例で下肢に好発する皮膚潰瘍 skin ulceration皮膚潰瘍（skin ulceration） skin ulceration（皮膚潰瘍）（0.7%）を重大な副作用に挙げる1
- 米国添付文書は、骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease 骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患） の患者で血管炎性の潰瘍・壊疽が起き、インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 治療歴・併用例（インターフェロンアルファinterferon-alphaインターフェロンアルファ（interferon-alpha）interferon-alpha（インターフェロンアルファ）など）に多かったとし、起きたら治療して中止する3。鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） 用の製品は下腿潰瘍 Leg ulcer 下腿潰瘍（Leg ulcer） Leg ulcer（下腿潰瘍） のある患者での使用を避けるとする2
- 長期投与での皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）の報告があり1、米国添付文書は日光を避けるよう指導するとしている3
大球性変化
大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） 変化は治療早期によくみられ、自然に落ち着く。ビタミンB12・葉酸欠乏とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） だが、悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） の診断を覆い隠しうるので、米国添付文書は予防的な葉酸投与を勧めている3。
そのほかの注意
- 抗レトロウイルス薬antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)）antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） （特にジダノシン didanosineジダノシン（didanosine） didanosine（ジダノシン）・サニルブジン）と併用したHIV感染者で、死亡を含む膵炎・肝障害・高度の末梢神経障害が報告されている1
- 生ワクチンは避ける（ウイルス増殖を強め重症感染を起こしうる）3
- 一部の持続血糖測定 continuous glucose monitoring, CGM 持続血糖測定（continuous glucose monitoring, CGM） continuous glucose monitoring, CGM（持続血糖測定） 器でグルコース値が実際より高く出て、インスリン量を誤ると低血糖につながりうる13
副作用
| 区分 | 内容 |
|---|---|
| 重大な副作用（日本） | 骨髄機能抑制（血小板減少6.1%、白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） 4.4%、貧血4.4%）、間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） 0.2%、皮膚潰瘍skin ulceration 皮膚潰瘍（skin ulceration）skin ulceration（皮膚潰瘍） 0.7%1 |
| 骨髄抑制の特徴 | 白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） が最初で最も多く、血小板減少・貧血は先行する白血球減少 Leukopenia 白血球減少（Leukopenia） Leukopenia（白血球減少） なしにはまれ。休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） すると通常すみやかに回復する3。血算でモニタリングする |
| その他 | 下痢・悪心などの消化器症状、色素沈着・爪変色 discoloration変色（discoloration） discoloration（変色）・脱毛などの皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状、肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）1、大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） 変化 |
| 悪性腫瘍 | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease 骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患） での長期投与後の二次性白血病 secondary leukemia二次性白血病（secondary leukemia） secondary leukemia（二次性白血病）、長期投与での皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）1。鎌状赤血球症でも長期投与後の白血病が報告されている（ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） を使っていない鎌状赤血球症の患者にも白血病の報告がある）2 |
まとめ
- リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （RNR）阻害薬。プリン・ピリミジン共通の最終段階を止めるため作用が幅広い。
- 日本の効能は慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）・真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） で、鎌状赤血球症の効能はない。米国は製品ごとに、抵抗性の慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）・頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌）、鎌状赤血球貧血sickle cell anemia 鎌状赤血球貧血（sickle cell anemia）sickle cell anemia（鎌状赤血球貧血） （2歳以上の製品あり）に分かれる。
- 鎌状赤血球症ではHbFを増やし、HbSの重合・鎌状化sickling 鎌状化（sickling）sickling（鎌状化） を抑えて発作を予防する。NHLBIは生後9か月以上の小児・青年には重症度を問わず提示し、成人には疼痛クリーゼ pain crisis 疼痛クリーゼ（pain crisis） pain crisis（疼痛クリーゼ） の頻度などの条件で治療するとする。
- 小児20 mg/kg・成人15 mg/kgで始め、血算を見ながら最大35 mg/kg/日まで増やす。腎機能低下では減量する。
- 禁忌は日本が過敏症と妊婦、米国は過敏症のみ。骨髄抑制が主な副作用で、長期投与では下肢の皮膚潰瘍 skin ulceration 皮膚潰瘍（skin ulceration） skin ulceration（皮膚潰瘍） と皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） に注意する。
- 大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） 変化は治療早期にみられ自然に落ち着く所見で、MCVやHbFが上がらないことは中止の理由にならない。
出典
- 1.ハイドレアカプセル500mg 電子添文（チェプラファーム／独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）・2026）日本の電子添文（2026年1月改訂第5版、一般名ヒドロキシカルバミド）で、効能が慢性骨髄性白血病・本態性血小板血症・真性多血症の3つで鎌状赤血球症を含まないこと、用法が成人1日500〜2,000 mgを1〜3回に分けて経口投与し寛解後の維持は1日500〜1,000 mgであること、禁忌が本剤成分への過敏症の既往と妊婦または妊娠している可能性のある女性の2項目で、骨髄機能抑制のある患者・腎機能障害・肝機能障害は注意の項目であること、警告として造血器悪性腫瘍の治療に十分な経験を持つ医師のもとで投与するとしていること、重大な副作用が骨髄機能抑制（血小板減少6.1%、白血球減少4.4%、貧血4.4%）・間質性肺炎0.2%・長期投与例で下肢に好発する皮膚潰瘍0.7%であること、長期維持療法での皮膚癌、骨髄増殖性疾患での長期投与後の二次性白血病、ジダノシン・サニルブジン併用HIV感染者での膵炎・肝障害・末梢神経障害の報告、血中・組織中のグルコース測定値が実際より高く出ることがあること、授乳を避けること、24時間までの尿中排泄率が投与量の49〜76%であることを確認した。閲覧 2026-09-29
- 2.SIKLOS (hydroxyurea) tablets, for oral use（U.S. Food and Drug Administration（DailyMed／Medunik）・2023）米国添付文書（Revised 11/2023）で、効能が反復する中等度〜重度の疼痛クリーゼを伴う2歳以上の鎌状赤血球貧血で疼痛クリーゼと輸血の必要を減らすことであること、枠組み警告が骨髄抑制と悪性腫瘍の2本であること、開始量が成人15 mg/kg・小児20 mg/kgの1日1回、2週ごとに血算を測り8週ごとに5 mg/kg/日ずつ増量し、軽度の骨髄抑制（好中球数2,000〜4,000/μL）まで最大35 mg/kg/日とすること、毒性域（好中球数2,000未満、低い基準値の若年者では1,250まで許容、血小板8万未満など）では休薬し回復後5 mg/kg/日減量すること、HbFを3〜4か月ごとに測り治療開始前の値から2倍以上の上昇をみること、鎌状赤血球症でも長期投与後の白血病の報告があること、下腿潰瘍のある患者では使用を避けること、禁忌が過敏症の既往のみであること、経口生物学的利用率85〜100%・半減期2〜4時間・最大60%が肝で代謝されることこと、避妊は女性・男性（パートナーが妊娠可能な場合）とも投与終了後少なくとも6か月で、男性の不妊（無精子症・乏精子症）と精子保存の説明が記載されていることを確認した。閲覧 2026-09-29
- 3.HYDREA (hydroxyurea) capsules, for oral use（U.S. Food and Drug Administration（DailyMed／H2-Pharma LLC）・2023）米国添付文書（Revised 12/2023）で、効能が抵抗性の慢性骨髄性白血病と、化学放射線療法と併用する局所進行頭頸部扁平上皮癌（口唇を除く）であること、枠組み警告はなく禁忌は過敏症の既往のみであること、クレアチニンクリアランス60 mL/分未満または末期腎不全では用量を50%に減らすこと、骨髄機能が著しく低下していれば投与しないこと、長期投与での二次性白血病と皮膚癌の報告から日光を避けるよう指導すること、骨髄増殖性疾患でインターフェロン治療歴・併用例に多い血管炎性の皮膚潰瘍・壊疽、自然に落ち着く大球性変化と予防的葉酸投与の推奨、生ワクチンを避けること、女性は投与終了後少なくとも6か月・男性は少なくとも1年の避妊、ヒトの母乳へ移行するため授乳を中止することを確認した。閲覧 2026-09-29
- 4.Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease: Expert Panel Report, 2014（National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health・2014）推奨6が生後9か月以上の乳児・小児・青年の鎌状赤血球貧血に臨床的重症度を問わずヒドロキシ尿素を提示する（9〜42か月は強い推奨・エビデンスの質は高、42か月超は中等度の推奨・質は中）こと、成人では年3回以上の中等度〜重度の疼痛クリーゼ・日常生活を妨げる疼痛・重症または反復する急性胸部症候群・症候性の重度慢性貧血で治療する（強い推奨）こと、推奨8が妊娠中・授乳中は中止すること、開始量が成人15 mg/kg/日（慢性腎臓病では5〜10 mg/kg/日）・小児20 mg/kg/日、用量調整中は少なくとも4週ごと、安定後は2〜3か月ごとに血算を測ること、臨床効果が出るまで3〜6か月かかり、治療失敗と判断する前に最大耐用量で6か月試すこと、MCVやHbFが上がらないことは中止の理由にならないことを確認した。閲覧 2026-09-29