急性前骨髄球性白血病

🧠 全体像：急性前骨髄球性白血病APL急性前骨髄球性白血病（APL）APL（急性前骨髄球性白血病）は、急性骨髄性白血病AML急性骨髄性白血病（AML）AML（急性骨髄性白血病）の一亜型でありながら、診断・治療の作法がAML全体からほぼ独立している疾患である。核心は2つ。第一に、PML::RARAという単一の融合遺伝子でほぼ説明できる腫瘍であり、遺伝学的確定を待たずに全トランス型レチノイン酸ATRA全トランス型レチノイン酸（ATRA）ATRA（全トランス型レチノイン酸）を開始する——血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）でも数少ない「疑ったら即治療」の病態である。第二に、腫瘍細胞の顆粒が凝固線溶系coagulation-fibrinolytic system凝固線溶系（coagulation-fibrinolytic system）coagulation-fibrinolytic system（凝固線溶系）を強く活性化し、播種性血管内凝固DIC播種性血管内凝固（DIC）DIC（播種性血管内凝固）を高頻度に合併して早期死亡（多くは出血死）の主因になる。ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）は腫瘍細胞を「殺す」のではなく成熟した好中球へ「分化させる」ため、治療開始直後に大量の細胞が一斉に分化・活性化する分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）という特有の合併症を警戒し続ける必要がある。

病態：PML::RARA融合遺伝子による分化ブロック

APLはt(15;17)(q24;q21)転座によりPML遺伝子とRARA（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体）α）遺伝子が融合したPML::RARA融合蛋白fusion protein融合蛋白（fusion protein）fusion protein（融合蛋白）を特徴とする。この異常蛋白はコリプレッサー複合体corepressor complexコリプレッサー複合体（corepressor complex）corepressor complex（コリプレッサー複合体）（HDACなど）を生理的濃度のレチノイン酸retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸）では解離できないほど強く引き寄せ続け、レチノイン酸retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸）標的遺伝子target gene標的遺伝子（target gene）target gene（標的遺伝子）群の転写を持続的に抑制する。結果として前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）の分化段階で成熟が停止し、異常な前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）が骨髄・末梢血で異常増殖する。

flowchart TD
    A["t(15;17)転座"] --> B["PML::RARA融合遺伝子が生じる"]
    B --> C["異常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>を強く保持"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoic acid'>レチノイン酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>群の転写が持続的に抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が成熟段階で分化停止"]
    E --> F["異常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が骨髄・末梢血で異常増殖"]
    F --> G["顆粒球顆粒から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>様物質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin'>アネキシン</span>IIなどが放出"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation-fibrinolytic system'>凝固線溶系</span>が強く活性化"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DIC'>播種性血管内凝固</span>を高頻度に合併"]

⚠️ DICはAPLの合併症ではなく、APLという疾患そのものの一部として扱う。 異常前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）の顆粒に含まれる組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）様物質・アネキシンannexinアネキシン（annexin）annexin（アネキシン）IIなどが凝固と線溶の両方を強く活性化するため、診断時点で既に重篤な出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）を呈することが多く、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）の管理はAPL治療の初動から並行して行う。

臨床像

他のAMLと同様に貧血・易感染性を来すが、APLで際立つのは出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）である。点状出血・紫斑・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）に加え、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）など重篤な出血をDICの結果として来しうる。骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）では、細胞質にAuer小体Auer rodAuer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体）を多数含む異常な過顆粒性前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）（Auer小体Auer rodAuer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体）が束状に集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）する「faggot細胞」）がみられ、これが緊急対応の引き金になる形態学的所見negative morphological findings形態学的所見（negative morphological findings）negative morphological findings（形態学的所見）である。

診断

⭐ 異型前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）＋DICを示唆する所見（フィブリノゲン低下hypofibrinogenemiaフィブリノゲン低下（hypofibrinogenemia）hypofibrinogenemia（フィブリノゲン低下）、DダイマーD-dimerDダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー）上昇、PT延長）があれば、PML::RARAの遺伝学的確認を待たずにATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）を開始する¹。この「疑ったら即治療」の原則がAPL診療全体を貫く。

flowchart TD
    A["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic diathesis'>出血傾向</span>・DIC所見を疑う"] --> B["フィブリノゲン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-dimer'>Dダイマー</span>・PT・血小板を緊急測定"]
    B --> C["遺伝学的確認を待たず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>開始"]
    C --> D["血小板・フィブリノゲンを積極的に補充"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>・FISH・分子検査でPML::RARAを確認"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white blood cell count'>白血球数</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet count'>血小板数</span>からSanz risk scoreを算出"]
    F --> G["リスク群に応じた治療強度を決定"]

診断確定後は、FAB分類French-American-British classificationFAB分類（French-American-British classification）French-American-British classification（FAB分類）のM3型（過顆粒性前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）、多数のAuer小体Auer rodAuer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体））としての形態的特徴と、PML::RARA融合の分子生物学的証明（FISH・RT-PCR）で確定する。Sanz risk scoreは診断時の白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）と血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）だけで算出でき、治療強度の振り分けに直結する¹。

治療

低〜中間リスク：ATRA＋亜ヒ酸（ATO）

化学療法を用いないATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋亜ヒ酸arsenic trioxide, ATO亜ヒ酸（arsenic trioxide, ATO）arsenic trioxide, ATO（亜ヒ酸）併用療法が、低〜中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）APLの第一選択である¹。血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・フィブリノゲン値を頻回に測定し、血液製剤blood components血液製剤（blood components）blood components（血液製剤）を積極的に補充してDICを支持しながら治療を進める。侵襲的処置invasive procedure侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置）（中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）カテーテル留置catheterizationカテーテル留置（catheterization）catheterization（カテーテル留置）など）はDICが落ち着くまで原則として避ける。

高リスク：化学療法の追加と白血球数の管理

白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）1万/μLを超える高リスク例では、ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋ATOに化学療法を追加する。誘導化学療法のアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）はイダルビシンとダウノルビシンdaunorubicinダウノルビシン（daunorubicin）daunorubicin（ダウノルビシン）で成績に差が無いとされ、ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）／ATO開始後に白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）が著明に増加した場合はヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）（2 g/日）の追加を考慮しうる（推奨IV–C。臨床的有益性は明確でない）¹。

分化症候群：中止せずステロイドで管理する

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATO投与開始"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が急速に分化・活性化"]
    B --> C["サイトカイン放出・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>"]
    C --> D["発熱・体重増加・呼吸困難・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>・<br>胸水/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericardial effusion (hydropericardium)'>心嚢水</span>・低血圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>"]
    D --> E{"3項目以上か、臨床的増悪を伴うか"}
    E -->|"中等症（3項目以上）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを継続しつつ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexamethasone'>デキサメタゾン</span>10mgを1日2回静注で開始"]
    E -->|"重症（臨床的増悪あり）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを一時中断し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexamethasone'>デキサメタゾン</span>で管理"]
    G --> H["症状軽快後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを再開"]

⚠️ 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は治療開始直後の致死的合併症である。 発熱・体重増加（＞5 kg）・呼吸困難・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水/心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）・低血圧・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）のうち2項目以上で分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）と診断し、2〜3項目を中等症、4項目以上を重症とすると判定し、疑った時点で速やかにデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）10mgを1日2回静注で開始する。中等症では通常ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）・ATOを継続するが、重症例では一時的に中断し、軽快後に再開する¹。

DIC管理におけるAPLの特殊性

APLに伴うDICの管理は、敗血症関連DICとは推奨が異なる。造血器腫瘍関連DIC（APLを含む）ではヘパリンなど抗凝固薬は弱く非推奨とされ、ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）投与中のトラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）も推奨されない——微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）を安定化させ病態を悪化させうるためである²。

寛解後の維持療法

⚠️ 維持療法の要否は導入・地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）に何を使ったかで決まる。 低〜中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）をATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋ATO（化学療法なし）で治療した場合は維持療法を行わない（ELN 2019 推奨2.10、Ib–A）。維持療法を検討するのは、従来のATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）化学療法で治療し、そのレジメンで維持療法の有益性が示されている場合に限られる¹。

予後と早期死亡

APLは分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）（ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋ATO）により最も治癒率の高いAML亜型となった一方、診断確定前後の早期死亡が最大の課題として残る。米国のAML症例のうち約10〜15%をAPLが占めるが、臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）での早期死亡率が5%未満に抑えられているのに対し、実臨床の集団データでは1か月死亡率が全体で12%、60歳超では21%に達し、出血・敗血症・多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）が主要な死因である³。この「試験と実臨床の乖離」は、APL疑い例suspected case疑い例（suspected case）suspected case（疑い例）への迅速なATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）開始と支持療法の遅れが、地域や施設によって生じうることを示している。

まとめ

• APLはt(15;17)によるPML::RARA融合遺伝子で前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）の分化が停止するAMLの一亜型で、顆粒球顆粒が凝固線溶系coagulation-fibrinolytic system凝固線溶系（coagulation-fibrinolytic system）coagulation-fibrinolytic system（凝固線溶系）を強く活性化しDICを高頻度に合併する。
• 異型前骨髄球promyelocyte前骨髄球（promyelocyte）promyelocyte（前骨髄球）＋DIC所見を認めたら、PML::RARAの遺伝学的確認を待たずにATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）を開始するのが最大の原則である。
• Sanz risk score（白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数））でリスクを層別化し、低〜中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）はATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）＋亜ヒ酸ATO亜ヒ酸（ATO）ATO（亜ヒ酸）、高リスクはこれに化学療法（イダルビシン優先）を追加する。
• 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）は発熱・体重増加・呼吸困難・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）などを呈する致死的合併症で、疑ったらデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）を開始し、中等症では治療を継続、重症では一時中断してから再開する。
• APLに伴うDICでは、敗血症関連DICと異なりヘパリンや（ATRAall-trans retinoic acidATRA（all-trans retinoic acid）all-trans retinoic acid（ATRA）投与中の）トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）は推奨されない。
• 化学療法未使用の分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）により最も治癒率の高いAML亜型となったが、実臨床では早期死亡率（1か月死亡率12%、高齢者で21%）が臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）より高く、出血・敗血症への迅速な支持療法が課題として残る。