急性前骨髄球性白血病

🧠 全体像：急性前骨髄球性白血病 acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL） acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） （APLAPL, acute promyelocytic leukemia）は、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） （AMLAML, acute myeloid leukemia）の一亜型でありながら、診断・治療の作法がAML全体からほぼ独立している疾患である。核心は2つ。第一に、PML::RARAという単一の融合遺伝子でほぼ説明できる腫瘍であり、遺伝学的確定を待たずに全トランス型レチノイン酸 all-trans retinoic acid, ATRA 全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid, ATRA） all-trans retinoic acid, ATRA（全トランス型レチノイン酸） （ATRAATRA, all-trans retinoic acid）を開始する——血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） でも数少ない「疑ったら即治療」の病態である。第二に、腫瘍細胞の顆粒が凝固線溶系 coagulation-fibrinolytic system 凝固線溶系（coagulation-fibrinolytic system） coagulation-fibrinolytic system（凝固線溶系） を強く活性化し、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC 播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固） （DICDIC, disseminated intravascular coagulation）を高頻度に合併して早期死亡（多くは出血死）の主因になる。ATRAは腫瘍細胞を「殺す」のではなく成熟した好中球へ「分化させる」ため、治療開始直後に大量の細胞が一斉に分化・活性化する分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）という特有の合併症を警戒し続ける必要がある。

病態：PML::RARA融合遺伝子による分化ブロック

APLはt(15;17)(q24;q21)転座によりPML遺伝子とRARA（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR) レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体） α）遺伝子が融合したPML::RARA融合蛋白fusion protein 融合蛋白（fusion protein）fusion protein（融合蛋白） を特徴とする。この異常蛋白はコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） （HDACHDAC（histone deacetylase）など）を生理的濃度のレチノイン酸 retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸） では解離できないほど強く引き寄せ続け、レチノイン酸retinoic acid レチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸） 標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） 群の転写を持続的に抑制する。結果として前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の分化段階で成熟が停止し、異常な前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） が骨髄・末梢血で異常増殖する。

flowchart TD
    A["t(15;17)転座"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>::RARA融合遺伝子が生じる"]
    B --> C["異常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corepressor complex'>コリプレッサー複合体</span>を強く保持"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoic acid'>レチノイン酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>群の転写が持続的に抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が成熟段階で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation arrest'>分化停止</span>"]
    E --> F["異常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が骨髄・末梢血で異常増殖"]
    F --> G["顆粒球顆粒から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor-like substance'>組織因子様物質</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='annexin II'>アネキシンII</span>などが放出"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation-fibrinolytic system'>凝固線溶系</span>が強く活性化"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation, DIC'>播種性血管内凝固</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>）を高頻度に合併"]

⚠️ DICはAPLの合併症ではなく、APLという疾患そのものの一部として扱う。 異常前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の顆粒に含まれる組織因子様物質 tissue factor-like substance組織因子様物質（tissue factor-like substance） tissue factor-like substance（組織因子様物質）・アネキシンIIannexin II アネキシンII（annexin II）annexin II（アネキシンII） などが凝固と線溶の両方を強く活性化するため、診断時点で既に重篤な出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） を呈することが多く、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）の管理はAPL治療の初動から並行して行う。

臨床像

他のAMLと同様に貧血・易感染性を来すが、APLで際立つのは出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）である。点状出血・紫斑・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・歯肉出血gingival bleeding 歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血） に加え、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） など重篤な出血をDICの結果として来しうる。骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） では、細胞質にAuer小体 Auer rod Auer小体（Auer rod） Auer rod（Auer小体） を多数含む異常な過顆粒性前骨髄球 hypergranular promyelocyte 過顆粒性前骨髄球（hypergranular promyelocyte） hypergranular promyelocyte（過顆粒性前骨髄球） （Auer小体Auer rod Auer小体（Auer rod）Auer rod（Auer小体） が束状に集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） する「faggot細胞faggot cellfaggot細胞（faggot cell）faggot cell（faggot細胞）」）がみられ、これが緊急対応の引き金になる形態学的所見 negative morphological findings 形態学的所見（negative morphological findings） negative morphological findings（形態学的所見） である。

診断

⭐ 異型前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） ＋DICを示唆する所見（フィブリノゲン低下hypofibrinogenemiaフィブリノゲン低下（hypofibrinogenemia）hypofibrinogenemia（フィブリノゲン低下）、DダイマーD-dimer Dダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー） 上昇、PTPT（prothrombin time）延長）があれば、PML::RARAの遺伝学的確認を待たずにATRAを開始する¹。この「疑ったら即治療」の原則がAPL診療全体を貫く。

flowchart TD
    A["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic diathesis'>出血傾向</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>所見を疑う"] --> B["フィブリノゲン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-dimer'>Dダイマー</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin time'>PT</span>・血小板を緊急測定"]
    B --> C["遺伝学的確認を待たず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>開始"]
    C --> D["フィブリノゲン100〜150 mg/dL超<br>血小板3〜5万/μL超<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='international normalized ratio'>INR</span> 1.5未満を目標に補充"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>・分子検査で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>::RARAを確認"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white blood cell count'>白血球数</span>が1万/μL以下か、1万/μLを超えるか"]
    F --> G["非高リスク／高リスクで治療を決定"]

診断確定後は、FAB分類French-American-British classificationFAB分類（French-American-British classification）French-American-British classification（FAB分類）のM3型（過顆粒性前骨髄球hypergranular promyelocyte過顆粒性前骨髄球（hypergranular promyelocyte）hypergranular promyelocyte（過顆粒性前骨髄球）、多数のAuer小体 Auer rodAuer小体（Auer rod） Auer rod（Auer小体））としての形態的特徴と、PML::RARA融合の分子生物学的証明（FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）・RT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction））で確定する¹。

⚠️ Sanz risk scoreは3群に分けるが、ELN 2019 が治療を振り分ける単位は2群である。 ELN は低・中間・高の3群ではなく、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL以下を非高リスク、1万/μLを超える場合を高リスクとする2群で推奨を書いている¹。血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） は Sanz score の中で低リスクと中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） を分けるが、その線で治療強度は変わらない。

⚠️ 治療開始後に白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） が1万/μLを超えても、高リスクへ分類し直さない。 ATRA/ATOによる分化の結果として解釈すべきだからである（推奨1.15、IV–C）¹。

治療

低〜中間リスク：ATRA＋三酸化二ヒ素（ATO）

化学療法を用いないATRA＋三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）（ATO）併用療法が、非高リスク（低〜中間リスク intermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク））APLの第一選択である（推奨2.2、Ib–A）¹。⭐ ただし閉じた選択肢ではない——同じ推奨が、ATOが禁忌である場合、あるいは経済的に用いられない場合の第2の選択肢としてATRA＋アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 化学療法を明示している¹。

地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） は、化学療法を用いない場合ATO（0.15 mg/kg/日、週5日、4週投与4週休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬））を4コースとATRA（成人45 mg/m²/日、2週投与2週休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬））を7コースとする（推奨2.7、Ib–A）¹。

高リスク：⚠️ 「ATRA＋ATOに化学療法」は2つある選択肢の一方にすぎない

⚠️ ELN 2019 は高リスクについて「2つの妥当な選択肢がある」と書いている（推奨2.3、Ib–A）——①ATRA＋ATOに一定量の化学療法を加えるか、②従来のATRA＋アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 化学療法か、である¹。無作為化試験ではいずれの優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示されておらず、単群試験single-arm trial 単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験） の異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） から特定のレジメンを推奨することもできないとされる（白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） の制御を除く）。

⚠️ さらに、米国・欧州ではATOの承認が非高リスクに限られているため、高リスクへのATO使用そのものに規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の問題がありうるとELNは注記している¹。「高リスクならATRA＋ATO＋化学療法」と一本に覚えると、この分岐が消える。

⭐ 細胞減量に使う薬は、どちらの骨格を選ぶかで変わる（推奨1.10、IV–C）¹。

💡 「イダルビシンidarubicin イダルビシン（idarubicin）idarubicin（イダルビシン） とダウノルビシン daunorubicin ダウノルビシン（daunorubicin） daunorubicin（ダウノルビシン） は同等」は、ATRA＋化学療法のレジメンどうしを比べた話である。 PETHEMA/HOVON（イダルビシンidarubicinイダルビシン（idarubicin）idarubicin（イダルビシン））とInternational Consortium on APL（ダウノルビシンdaunorubicinダウノルビシン（daunorubicin）daunorubicin（ダウノルビシン））の比較で、一次耐性primary resistance一次耐性（primary resistance）primary resistance（一次耐性）・分子生物学的残存・再発の率が同程度だったという文脈であり、ATRA＋ATOに足す細胞減量薬としてダウノルビシン daunorubicin ダウノルビシン（daunorubicin） daunorubicin（ダウノルビシン） が挙がっているわけではない¹。

ATRA／ATO開始後に白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） が有意に増加した場合は、ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）（2 g/日）——著しい高白血球ではイダルビシン idarubicin イダルビシン（idarubicin） idarubicin（イダルビシン） 12 mg/m²またはゲムツズマブオゾガマイシン gemtuzumab ozogamicin ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin） gemtuzumab ozogamicin（ゲムツズマブオゾガマイシン） ——の追加を考慮しうる（推奨1.16、IV–C）。⚠️ ただしその臨床的有益性は明確でないとELN自身が述べている¹。

分化症候群：中止せずステロイドで管理する

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATO投与開始"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が急速に分化・活性化"]
    B --> C["サイトカイン放出・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>"]
    C --> D["発熱・体重増加・呼吸困難・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>・<br>胸水/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericardial effusion (hydropericardium)'>心嚢水</span>・低血圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>"]
    D --> E["疑った時点で直ちに<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexamethasone'>デキサメタゾン</span>10mgを1日2回静注"]
    E --> F{"臨床状態がきわめて不良か<br>重度の腎・肺機能障害があるか"}
    F -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを継続したまま管理"]
    F -->|"はい（重症）"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを一時中断<br>ときに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intensive care unit (ICU)'>集中治療室</span>"]
    H --> I["軽快後にステロイドを中止し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-trans retinoic acid'>ATRA</span>/ATOを再開"]

⚠️ 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は治療開始直後の致死的合併症である。 ⚠️ ここで、「研究で症例を数えるための基準」と「臨床で治療を始める閾値」を混同しない。 両者は別の文書が別の目的で書いており、後者のほうがはるかに低い。

① 研究上の診断・重症度分類severity classification 重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類） （Frankel の徴候にもとづくPETHEMAの分類）²

• 2〜3項目＝中等症、4項目以上＝重症。
• ⚠️ どの単一の徴候・症状も、それだけでは診断に十分とみなされない（研究上の定義として）。
• 肺出血pulmonary hemorrhage肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血）・敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）・肺炎・心不全など他の説明がつく場合は分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） としない。
• ATRA開始から7日以内を早発型 early onset早発型（early onset） early onset（早発型）、7日を超えるものを遅発型 late onset遅発型（late onset） late onset（遅発型）とする。

⚠️ 胸部X線の項目を「肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）」と「胸水・心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）」に分けて数えない。 原著はこれを1項目として書いており、2つに割ると4項目（＝重症）へ繰り上がりやすくなる。

② 臨床上の対応

⭐ 上記の徴候・症状の「いずれか」があれば分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） を疑い、デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） による先制治療 preemptive therapy 先制治療（preemptive therapy） preemptive therapy（先制治療） を直ちに開始する³。ELN 2019 も同じ向きで、「分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） の初発が疑われた最も早い時点でデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）10 mgの1日2回静注を直ちに開始する」（推奨1.13、IIa–B）としている¹。2項目揃うのを待たない。

⚠️ ATRA／ATOの一時中断が適応となるのは「重症」の分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） だけである（推奨1.14、IIa–B）¹。その「重症」の中身は、臨床状態がきわめて不良な患者、または重度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・肺機能障害がある患者で、ときに集中治療室 intensive care unit (ICU) 集中治療室（intensive care unit (ICU)） intensive care unit (ICU)（集中治療室） への入室を要する、と説明されている³。症候群が軽快したらステロイドを中止してATO/ATRAを再開する¹。

💡 「疑った瞬間にステロイド、しかし分化療法は止めない」が骨格である。 ATRA/ATOを止めることは腫瘍側の治療を止めることでもあるので、代償が大きい。

頻度・時期・危険因子

ATRA＋イダルビシン idarubicin イダルビシン（idarubicin） idarubicin（イダルビシン） で治療したPETHEMAの739例では、183例（24.8%）が分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） を発症し、内訳は重症93例（12.6%）・中等症90例（12.2%）だった²。

• ⚠️ 死亡率の増加と関連したのは重症の分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） だけで、中等症は関連しなかった。
• ⭐ 発症は二峰性で、ATRA開始後の第1週と第3週にピークがある。 「最初の数日を乗り切れば安全」ではない。
• 多変量解析multivariable analysis 多変量解析（multivariable analysis）multivariable analysis（多変量解析） で白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 5×10⁹/L超と血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 異常が、重症化のリスク増加と相関した。

予防投与

予防的副腎皮質ステロイドは分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） の危険を減らしうる（推奨1.12、IV–C）が、⚠️ ELNは有益性が不確かであることを明記したうえで、発症時白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） 5〜10×10⁹/L超、またはATRA開始後に白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） が増加する患者で考慮しうるとしている¹。

⭐ PETHEMAの2試験の比較はこれを支持する方向にある——全例にプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 0.5 mg/kg/日（経口、第1〜15日）を投与したLPA99試験は、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 5×10⁹/L超の患者にだけデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mg 12時間ごと（静注、7日間）を投与したLPA96試験より、重症の分化症候群 differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が低かった²。⚠️ ただしこれは無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） された比較ではなく、連続する2試験の対比である。

DIC管理におけるAPLの特殊性

⭐ まず、目標値が決まっている。 ELN 2019 は、診断を疑った時点からフィブリノゲン／クリオプレシピテートcryoprecipitateクリオプレシピテート（cryoprecipitate）cryoprecipitate（クリオプレシピテート）・血小板・新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） を輸注し、必要なら1日1回以上補充して次を保つよう求めている（推奨1.6、IIb–B）¹。

• 血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） と凝固検査 coagulation assay 凝固検査（coagulation assay） coagulation assay（凝固検査） （PT・aPTTaPTT（activated partial thromboplastin time）・トロンビン時間、フィブリノゲン、FDPFDP（fibrin/fibrinogen degradation products））を少なくとも1日1回、必要ならより頻回に、凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） の臨床・検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） がすべて消えるまで監視する（推奨1.7、IIb–B）¹。
• ⚠️ 中心静脈カテーテル留置・腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）・気管支鏡などの侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure） invasive procedure（侵襲的処置） は、寛解導入の前および導入中は避ける（推奨1.9、IV–C）——出血性合併症の危険が高いためである¹。

⭐ 次に、抗凝固薬・抗線溶薬antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬） の扱いが敗血症関連DICと異なる。 推奨の強さごと書き分ける。

⚠️ トラネキサム酸tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） だけは「弱く」ではなく「強く」推奨されない（1C）——ヘパリンの2Cと同じ強さで覚えない⁴。APLのDICは著明な線溶亢進 hyperfibrinolysis 線溶亢進（hyperfibrinolysis） hyperfibrinolysis（線溶亢進） を特徴とするので抗線溶薬 antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents） antifibrinolytic agents（抗線溶薬） が効きそうに見えるが、推奨は逆向きである。

⚠️ 遺伝子組換えトロンボモジュリンrecombinant thrombomodulin 遺伝子組換えトロンボモジュリン（recombinant thrombomodulin）recombinant thrombomodulin（遺伝子組換えトロンボモジュリン） は、日本と欧州で推奨が割れている。 日本血栓止血学会は弱い推奨（2B）を与えているが⁴、ELN 2019 は同じ薬について、第3相試験と大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） の良好な結果を認めつつさらなる前向き対照研究 controlled studies 対照研究（controlled studies） controlled studies（対照研究） が必要として臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の外での使用を推奨していない¹。日本で2008年から使われている薬であるという事情が背景にある。

寛解後の維持療法

⚠️ 維持療法の要否は導入・地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） に何を使ったかで決まる。 低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） をATRA＋ATO（化学療法なし）で治療した場合は維持療法を行わない（ELN 2019 推奨2.10、Ib–A）。維持療法を検討するのは、従来のATRA＋アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 化学療法で治療し、そのレジメンで維持療法の有益性が示されている場合に限られる（推奨2.11、Ib–A）¹。

⭐ 地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） 後の残存病変監視の頻度も、リスクで変わる。 高リスク（白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 1万/μL超）には地固め consolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め） 終了後最長3年、3か月ごとの骨髄MRD監視を行うが、非高リスクでは再発の確率がきわめて低いため省略するか末梢血で代替してよい（推奨2.12、IIb–B）¹。

予後と早期死亡

APLは分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） （ATRA＋ATO）により最も治癒率の高いAML亜型となった一方、診断確定前後の早期死亡が最大の課題として残る。米国のAML症例のうち約10〜15%をAPLが占めるが、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） での早期死亡率 early mortality 早期死亡率（early mortality） early mortality（早期死亡率） が5%未満に抑えられているのに対し、実臨床の集団データでは1か月死亡率が全体で12%、60歳超では21%に達し、出血・敗血症・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） が主要な死因である⁵。この「試験と実臨床の乖離」は、APL疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） への迅速なATRA開始と支持療法の遅れが、地域や施設によって生じうることを示している。

まとめ

• APLはt(15;17)によるPML::RARA融合遺伝子で前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） の分化が停止するAMLの一亜型で、顆粒球顆粒が凝固線溶系 coagulation-fibrinolytic system 凝固線溶系（coagulation-fibrinolytic system） coagulation-fibrinolytic system（凝固線溶系） を強く活性化しDICを高頻度に合併する。
• 異型前骨髄球 promyelocyte 前骨髄球（promyelocyte） promyelocyte（前骨髄球） ＋DIC所見を認めたら、PML::RARAの遺伝学的確認を待たずにATRAを開始するのが最大の原則である。
• 凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） の支持療法には目標値がある——フィブリノゲン100〜150 mg/dL超、血小板3〜5万/μL超、INRINR（international normalized ratio） 1.5未満。中心静脈カテーテル・腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） などの侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure） invasive procedure（侵襲的処置） は寛解導入の前・導入中は避ける。
• ⚠️ ELN 2019 が治療を振り分けるのは Sanz の3群ではなく白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） による2群である。 非高リスク（1万/μL以下）はATRA＋三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） （ATO）が第一選択で、ATOが禁忌・入手困難ならATRA＋アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 化学療法。⚠️ 高リスク（1万/μL超）は「ATRA＋ATO＋一定量の化学療法」と「従来のATRA＋アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 化学療法」の2つが妥当な選択肢で、いずれの優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示されていない。
• 分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） は呼吸困難・原因不明の発熱・5 kg超の体重増加・原因不明の低血圧・急性腎不全acute kidney injury急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全）・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）／胸膜心膜貯留液 effusion 貯留液（effusion） effusion（貯留液） の6項目で数え、2〜3項目が中等症・4項目以上が重症（PETHEMAの研究上の分類）。⚠️ 臨床ではどれか1つでも疑った時点でデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mg 1日2回静注を始め、ATRA/ATOの一時中断は重症例に限る。
• 発症は二峰性で第1週と第3週にピーク。頻度は24.8%（重症12.6%・中等症12.2%）で、死亡率の増加と関連するのは重症だけである。
• APLに伴うDICでは、敗血症関連DICと異なり⚠️ ATRA投与中のトラネキサム酸 tranexamic acid, TXA トラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸） が「強く推奨されない」（JSTH 2024、Grade 1C）。ヘパリンなどの抗凝固薬は弱く推奨されない（2C）、遺伝子組換えトロンボモジュリンrecombinant thrombomodulin 遺伝子組換えトロンボモジュリン（recombinant thrombomodulin）recombinant thrombomodulin（遺伝子組換えトロンボモジュリン） は弱く推奨される（2B）と、強さが項目ごとに違う。
• 化学療法未使用の分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） により最も治癒率の高いAML亜型となったが、実臨床では早期死亡率 early mortality 早期死亡率（early mortality） early mortality（早期死亡率） （1か月死亡率12%、高齢者で21%）が臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） より高く、出血・敗血症への迅速な支持療法が課題として残る。