三酸化二ヒ素

🧠 全体像：日本の電子添文の一般的名称は三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO)三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素）（「三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） 注射液」。PMDAの品目情報の一般名・成分名も同じ）で、臨床では亜ヒ酸arsenic trioxide (ATO)亜ヒ酸（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（亜ヒ酸）、英語名 arsenic trioxide を略してATOとも呼ばれる——いずれも同じ薬を指す¹。三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） を理解する軸は「トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） （ATRAATRA, all-trans retinoic acid）と同じ標的（PMLPML（progressive multifocal leukoencephalopathy）-RARA融合蛋白 fusion protein融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白））を、まったく違う方法で攻める薬」という一点である。ATRAが融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） に結合してコリプレッサー複合体 corepressor complex コリプレッサー複合体（corepressor complex） corepressor complex（コリプレッサー複合体） を解離させ分化を誘導するのに対し、三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） は融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） そのものを損傷・分解させ、濃度によって部分的な分化と直接的なアポトーシス（細胞死）の両方を引き起こす。この「濃度依存的に効き方が変わる」という性質と、化学療法を使わずATRAと組み合わせるだけで低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） APLAPL（acute promyelocytic leukemia）の標準治療たりうるという臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の結果が、三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） をAPL治療における「もう一つの柱」にしている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ATRAと三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） は「同じ標的・違う攻め方」の組み合わせだからこそ相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） を生み、化学療法を要しない治療戦略を可能にした。低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） のAPLでは、ATRA＋三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） の併用が標準的なATRA＋アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） 化学療法と比べて非劣性 non-inferiority非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性）、むしろ優れている可能性が示されている³。

機序

flowchart TD
    A["t(15;17)転座により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>::RARA融合遺伝子が生じる"] --> B["異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>-RARA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>が形成される"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promyelocyte'>前骨髄球</span>が成熟段階で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation arrest'>分化停止</span>し異常増殖"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arsenic trioxide (ATO)'>三酸化二ヒ素</span>を投与"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive multifocal leukoencephalopathy'>PML</span>-RARA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>を損傷・分解させる"]
    E -->|"低濃度（0.1〜0.5 µM）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute promyelocytic leukemia'>APL</span>細胞の部分的な分化"]
    E -->|"高濃度（0.5〜2.0 µM）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute promyelocytic leukemia'>APL</span>細胞のアポトーシス（細胞死）"]
    F --> H["異常増殖の抑制"]
    G --> H

💡 「なぜ低濃度と高濃度で効き方が変わるのか」の分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） は完全には解明されていない。 実臨床の投与量（体重あたり）で得られる血中濃度では、部分的な分化とアポトーシスの両方の効果が組み合わさって腫瘍細胞を減らすと考えられており、この濃度依存的な二面性こそが三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） の作用を理解する軸になる。ATRAとの併用ではさらに相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） が得られる²。

薬物動態

適応

対象疾患target disease 対象疾患（target disease）target disease（対象疾患） はいずれも 急性前骨髄球性白血病acute promyelocytic leukemia, APL 急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）acute promyelocytic leukemia, APL（急性前骨髄球性白血病） （APL）（t(15;17)転座またはPML/RAR-alpha遺伝子発現陽性）である。承認されている範囲は3極で違う。

⭐ 「新規診断例にATRAと併用して化学療法なしで治す」使い方が承認の範囲に入っているのは米国とEUで、日本の電子添文の効能又は効果は再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） だけである。 国を書かずに「添付文書の適応は新規診断例も含む」と書くと日本では適応外の使い方を承認済みと読ませることになる。なお米国が新規診断・低リスク例への適応を追加したのは2018年1月で、その根拠が下の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） である³。

💡 低〜中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） APLでは、ATRA＋三酸化二ヒ素 arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)） arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） （化学療法フリー）が化学療法を含む標準治療に対して非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） 〜優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示している³。この試験成績と各国の承認範囲は別のことなので、混ぜずに読む。

用法・用量

寛解導入：0.15 mg/kgを1日1回、1〜2時間かけて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） し、骨髄寛解が得られるまで継続する。上限の書き方は文書で異なり、米国は新規診断例・再発難治例とも60日、日本は「合計60回を超えない」、EUは再発／難治例に限り50日までに完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） が得られなければ中止と定める⁴¹⁵。

地固め療法consolidation therapy地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法）は適応によってレジメンが異なる。再発・難治APLでは0.15 mg/kgを1日1回、最大5週間で合計25回投与し、開始は寛解導入終了の3〜6週間後（EUは3〜4週間後）とする⁴¹⁵。新規診断・低リスクAPL（ATRA併用、米国・EU）では0.15 mg/kgを1日1回・週5日のペースで、8週サイクルの第1〜4週に投与することを4サイクル繰り返す⁴。

⚠️ トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） と併用する寛解導入では、分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） の予防としてプレドニゾンprednisoneプレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン）0.5 mg/kg/日を第1日から寛解導入の終了まで投与することが米国添付文書で推奨されている⁴。

QTc延長時の用量調節 dose titration用量調節（dose titration） dose titration（用量調節）（米国添付文書）：Framingham補正のQTcが男性450ミリ秒超・女性460ミリ秒超になったら本剤とQT延長薬を休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、電解質を補正する。QTcが正常化したら50%減量（0.075 mg/kg/日）で1週間再開し、延長が起きなければ翌週0.11 mg/kg/日、さらに問題がなければ0.15 mg/kg/日へ戻す⁴。EUのSmPCはグレード3以上の毒性で休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、50%の用量で再開、7日以内に再発しなければ元の用量へ戻す、という書き方をとる⁵。実際の用量・レジメンは施設のプロトコルと各国の添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌（規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書に「禁忌」として置かれているもの。国で項目数が違う）

枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （米国）は3本立て——分化症候群 differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome） differentiation syndrome（分化症候群）、心伝導異常cardiac conduction abnormality心伝導異常（cardiac conduction abnormality）cardiac conduction abnormality（心伝導異常）、Wernicke脳症Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） を含む脳症である⁴。

• ⚠️ 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）：原因不明の発熱・呼吸困難・低酸素・肺浸潤pulmonary infiltrate肺浸潤（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤）・胸水/心嚢水pericardial effusion (hydropericardium)心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水）・体重増加・末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）・低血圧・腎障害・肝障害などを呈し、白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） の有無を問わず起こる。頻度は米国の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で16〜23%、EUのSmPCでは再発／難治例27%・ATRA併用の新規診断例19%（うち重症5例）と文書で数え方が違う。疑ったら本剤をいったん休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）10 mgを12時間ごとに静注して、症状が消失するまで、かつ最低3日間は継続する⁴⁵
• ⚠️ QT延長・完全房室ブロックcomplete atrioventricular block完全房室ブロック（complete atrioventricular block）complete atrioventricular block（完全房室ブロック）・トルサード・ド・ポワントtorsades de pointesトルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント）：再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） の単剤試験ではQTc 500ミリ秒超が40%に生じた。一方、トレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） 併用の新規診断・低リスク例では11%（Framingham補正で男性450ミリ秒超・女性460ミリ秒超）で、EUのSmPCは同じ集団のQTc延長を15.6%と書く（閾値の定義が異なる）。心室性不整脈ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈） またはQTc延長がある患者には投与しない。投与前にQTcを評価して電解質異常を補正し、QT延長薬の中止を検討する⁴⁵
• ⚠️ Wernicke脳症Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） を含む脳症：ヒ素 arsenic ヒ素（arsenic） arsenic（ヒ素） 投与中にWernicke脳症Wernicke encephalopathyWernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症）が報告されている。神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） な救急であり、慢性のアルコール使用・吸収不良・栄養障害malnutrition栄養障害（malnutrition）malnutrition（栄養障害）・フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） 併用などビタミンB1欠乏のリスクがある患者ではチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 値の測定を考慮し、欠乏またはそのリスクがあれば非経口のチアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）を投与する。疑ったら直ちに本剤を中断してチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） を開始し、症状の改善とチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 値の正常化まで監視する⁴⁵
• ⚠️ 肝毒性：トレチノイン tretinoin トレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン） 併用の新規診断・低リスク例でASTAST（aspartate aminotransferase）・アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP)アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ）・ビリルビンの上昇が起きる。寛解導入中は週2回以上、地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） 中は週1回以上、肝機能検査を行い、基準を超える上昇では休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） して回復後に減量再開する⁴
• ⚠️ ヒ素arsenic ヒ素（arsenic）arsenic（ヒ素） はヒトの発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） 物質であり、二次がん（二次性の原発腫瘍 primary tumor原発腫瘍（primary tumor） primary tumor（原発腫瘍））の発生を監視する⁴⁵
• 電解質異常（低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症））はQT延長を助長する。投与中はカリウム4 mEq/L超・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） 1.8 mg/dL超を保つ⁴
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：米国添付文書は重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分未満）で毒性を監視し減量を要しうるとし、EUのSmPCは全区分のデータが無いため慎重投与、重度では用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） の要否を判断できない、透析患者dialysis patient 透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者） では未検討としている⁴⁵
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：米国は重度 Child-Pugh C 重度（Child-Pugh C） Child-Pugh C（重度） で毒性を監視、EUも全区分のデータが無いため慎重投与としている⁴⁵
• 小児：EUのSmPCは17歳以下での安全性・有効性は確立しておらず、5〜16歳のデータはあるが用法の推奨はできない、5歳未満はデータが無いとしている⁵
• ⚠️ 妊娠・授乳・避妊：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で胚致死性 lethality致死性（lethality） lethality（致死性）・催奇形性が示されている。米国・EUとも、妊娠可能な女性は投与中と最終投与後6か月、男性パートナーがいる男性は投与中と最終投与後3か月の確実な避妊を求める。EUは授乳を投与前から投与中、最終投与後2週間まで中止するよう定める。日本の電子添文はこれを警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） ではなく禁忌の欄に置いている（上の表）⁴⁵¹

副作用

まとめ

• 三酸化二ヒ素arsenic trioxide (ATO) 三酸化二ヒ素（arsenic trioxide (ATO)）arsenic trioxide (ATO)（三酸化二ヒ素） はPML-RARA融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） を損傷・分解させ、濃度依存的にAPL細胞の部分的分化（低濃度）またはアポトーシス（高濃度）を誘導する。
• 承認されている適応は3極で違う。 米国は新規診断・低リスクAPL（ATRA併用）と再発・難治APL、EUは新規診断の低〜中間リスク（白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 10×10³/µL以下、ATRA併用）と再発／難治APL、日本は再発又は難治性APLだけである。国を書かずに「適応は新規診断例も含む」と書かない。
• 分化症候群differentiation syndrome分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群）・心伝導異常cardiac conduction abnormality 心伝導異常（cardiac conduction abnormality）cardiac conduction abnormality（心伝導異常） （QT延長）・Wernicke脳症Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） を含む脳症が米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の3本柱。分化症候群differentiation syndrome 分化症候群（differentiation syndrome）differentiation syndrome（分化症候群） はデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを12時間ごとに静注し症状消失まで（最低3日間）、QTcは投与前評価と電解質補正 electrolyte correction 電解質補正（electrolyte correction） electrolyte correction（電解質補正） ＋週1回以上の心電図、脳症はチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） の非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） で対応する。
• 禁忌は国で項目数が違う。 米国・EUは過敏症の1項目のみ、日本はそれに加えて妊婦又は妊娠している可能性のある女性を禁忌に置く。
• 標準用量は導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） 0.15 mg/kgを骨髄寛解まで（米国60日・日本60回・EUの再発難治例は50日）。地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） は再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） で0.15 mg/kg・最大5週間・25回（寛解導入終了の3〜6週間後、EUは3〜4週間後に開始）、新規診断・低リスク例（ATRA併用）で0.15 mg/kg・週5日を8週サイクルの第1〜4週に計4サイクル、とレジメンが異なる。
• 同じPML-RARA標的を攻めるトレチノインtretinoin トレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） （ATRA）との併用で相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） が得られ、化学療法を要しない治療戦略を可能にした点がAPL治療における位置づけの核心。