カピバセルチブ

🧠 全体像：カピバセルチブはPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）/AKT/mTOR経路mTOR pathwaymTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路）のうちAKTそのものを阻害する初のAKT阻害薬で、フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）との併用でHR陽性 hormone receptor-positiveHR陽性（hormone receptor-positive） hormone receptor-positive（HR陽性）/HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陰性進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌） のPIK3CA/AKT1/PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）変化陽性例に使う。⭐ 内分泌療法endocrine therapy 内分泌療法（endocrine therapy）endocrine therapy（内分泌療法） 耐性の一部はこの経路の異常活性化で起こる——だから内分泌薬単独に分子標的薬を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） するという発想が生きる。⚠️ 副作用は経路そのものの生理機能の裏返し（AKTはインスリンシグナルの下流にあるため高血糖、腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） では下痢、皮膚では皮疹）で、いずれも用量調節 dose titration用量調節（dose titration） dose titration（用量調節）・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） で管理する。

薬効群の中での位置づけ

PI3K/AKT/mTOR経路mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路） を狙う分子標的薬は、経路のどの段階を阻害するかで薬が分かれる。

⭐ カピバセルチブはAKTのすべてのアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） を阻害する点が特徴。 PIK3CA変異・AKT1変異・PTEN機能喪失はいずれも最終的にAKTの活性化に収束するため、上流の変異の種類を問わずAKTを直接叩くという設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） になっている¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>の活性化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>（PIK3CA変異で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>しうる）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate'>PIP2</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>を産生"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase and tensin homolog'>PTEN</span>（機能喪失で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>が蓄積）"] -.->|"本来は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>を分解しブレーキとして働く"| C
    C --> E["AKT（AKT1変異で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>しうる）が活性化"]
    E --> F["下流基質のリン酸化"]
    F --> G["細胞増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>の亢進"]
    F --> H["インスリン様シグナル亢進→血糖調節にも関与"]
    I["カピバセルチブがAKT1/2/3を直接阻害"] -.->|"PIK3CA/AKT1/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase and tensin homolog'>PTEN</span>いずれの異常でも共通して効く"| E

💡 PIK3CA変異・AKT1変異・PTEN機能喪失は「別々の変異」だが「同じ結果」を生む。 どれもAKTの過剰活性化 hyperactivation 過剰活性化（hyperactivation） hyperactivation（過剰活性化） に行き着くため、検査で3つのうちどれか一つが陽性であれば適応になる¹。

適応

フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）との併用で、FDAFDA（Food and Drug Administration）承認検査でPIK3CA/AKT1/PTENのいずれかの変化が検出されたHR陽性hormone receptor-positiveHR陽性（hormone receptor-positive）hormone receptor-positive（HR陽性）/HER2陰性の局所進行・転移乳癌のうち、①転移巣 metastatic focus 転移巣（metastatic focus） metastatic focus（転移巣） に対する内分泌療法 endocrine therapy 内分泌療法（endocrine therapy） endocrine therapy（内分泌療法） 後に増悪した例、または②術後補助内分泌療法 endocrine therapy 内分泌療法（endocrine therapy） endocrine therapy（内分泌療法） 終了後12か月以内に再発した例が対象となる¹。

⭐ 腫瘍組織でのバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） 検査が前提条件になっている。 変異の有無を確認せずに投与を開始する薬ではない¹。

CAPItello-291試験では、全体集団でも無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の有意な延長が示されたが（7.2か月対3.6か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.60）、PIK3CA/AKT1/PTEN変化陽性サブグループでの効果がより大きい（7.3か月対3.1か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.50）²。

用法・用量

400 mgを1日2回、4日間投与した後3日間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） するサイクルを繰り返す。食事の有無を問わず服用できる。強いCYP3A阻害薬との併用は避け、避けられない場合は減量する。中等度CYP3A阻害薬との併用は減量、強い/中等度CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用は避ける¹。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への重度過敏症¹
• ⚠️ 高血糖。 投与開始前および投与中は定期的に血糖値を評価し、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する。AKTがインスリンシグナル伝達 insulin signaling インスリンシグナル伝達（insulin signaling） insulin signaling（インスリンシグナル伝達） の下流に位置することの裏返しの作用である¹
• ⚠️ 下痢。 大多数の患者に生じる。経口補水と止瀉薬 antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal） antidiarrheal（止瀉薬） で対応し、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する¹
• ⚠️ 皮膚有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）。 徴候・症状を監視し、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する¹
• 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） のおそれがあり、妊娠可能な患者には有効な避妊を指導する¹

副作用

CAPItello-291試験でのGrade3以上の有害事象（カピバセルチブ群対プラセボ群）²。

頻度20%以上（Grade問わず）の有害事象には、下痢・皮膚有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）・血糖上昇hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia）hyperglycemia（血糖上昇） に加え、ヘモグロビン低下・好中球数減少・リンパ球数lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count）lymphocyte count（リンパ球数） 減少・クレアチニン上昇・トリグリセリド上昇・悪心・疲労・嘔吐・口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） が含まれる¹。

まとめ

• PI3K/AKT/mTOR経路mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路） のAKTそのもの（AKT1/2/3全アイソフォーム isoformアイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム））を阻害する分子標的薬。
• フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）との併用で、PIK3CA/AKT1/PTENいずれかの変化陽性のHR陽性 hormone receptor-positiveHR陽性（hormone receptor-positive） hormone receptor-positive（HR陽性）/HER2陰性進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌） に用いる。バイオマーカーBiomarkers バイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー） 検査が投与の前提。
• 用法は400 mg1日2回、4日投与3日休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）のサイクル。
• CAPItello-291試験でPFSを有意に延長（全体：7.2か月対3.6か月、変異陽性群：7.3か月対3.1か月）。
• ⚠️ 主な副作用は高血糖・下痢・皮疹。 いずれもAKT経路の生理機能の裏返しであり、重症度に応じた休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量で管理する。