Drug Atlas · B34 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
フルベストラント
fulvestrant
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Sex hormones & modulators / 性ホルモン関連薬
- 商品名（日本）
- フェソロデックス
- 商品名（EU）
- Faslodex
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B15: Estrogens and antiestrogensB34: Drugs used in cancer treatment IV (Hormonal agents)
- 副作用
- 血栓塞栓症
- 対象疾患
- 乳癌
🧠 全体像：フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）は選択的エストロゲン受容体分解薬SERD選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）SERD（選択的エストロゲン受容体分解薬）——「受容体をブロックする」のではなく受容体そのものを分解して消してしまうという、乳癌ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）の中でも異色の機序を持つ。タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）のような部分作動性partial agonism部分作動性（partial agonism）partial agonism（部分作動性）を一切持たないため、子宮内膜への刺激作用がなく、タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）に耐性化した腫瘍にも効果を示しうる。
薬効群の中での位置づけ
| 薬剤 | 分類 | 機序 | 閉経状態の制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約） |
|---|---|---|---|
| フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント） | SERD | ERに結合し分解する（受容体を壊す） | 閉経後（進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）） |
| タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） | SERMselective estrogen receptor modulatorSERM（selective estrogen receptor modulator）selective estrogen receptor modulator（SERM） | 乳房＝拮抗／子宮・骨＝部分作動 | 閉経前後を問わず使用可 |
| アナストロゾールanastrozoleアナストロゾール（anastrozole）anastrozole（アナストロゾール） | アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬） | 末梢でのアンドロゲン→エストロゲン変換を阻害 | 閉経後のみ有効 |
⭐ 「ブロックする」と「分解する」の違いが試験で問われる核心。 タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）はERに結合したままエストロゲンの作用を部分的に妨げる（受容体自体は残り、組織によっては部分作動性partial agonism部分作動性（partial agonism）partial agonism（部分作動性）を示す）。フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）はERに結合すると受容体の構造を不安定化させ、ユビキチン-プロテアソーム系ubiquitin-proteasome systemユビキチン-プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system）ubiquitin-proteasome system（ユビキチン-プロテアソーム系）による分解を促進する——結合した受容体ごと消してしまうため、部分作動性partial agonism部分作動性（partial agonism）partial agonism（部分作動性）が原理的に生じない。この違いが、タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）にはある子宮内膜刺激作用がフルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）にはない理由である。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fulvestrant'>フルベストラント</span>がERへ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>で結合"] --> B["ERの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational'>立体構造</span>を不安定化させる"]
B --> C["ERの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>が障害される"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin-proteasome system'>ユビキチン-プロテアソーム系</span>による<br>ER分解が促進される"]
D --> E["細胞内のER発現量そのものが減少"]
C --> F["残存するERも<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcriptional activity'>転写活性</span>を持てない"]
E --> G["エストロゲンシグナルが根本から遮断される"]
F --> G💡 アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）に抵抗性を獲得した腫瘍にも効果が期待できる理由がここにある。 アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）耐性の一部はER遺伝子変異（ESR1変異）でリガンド非依存性ligand-independentリガンド非依存性（ligand-independent）ligand-independent（リガンド非依存性）にERが活性化する腫瘍で起こるが、フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）は受容体そのものを分解するため、この耐性機構をある程度回避できる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | 筋肉内注射intramuscular injection筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射）のみ（経口製剤はない） |
| 半減期 | 約1か月（徐放性sustained-release徐放性（sustained-release）sustained-release（徐放性）の油性製剤） |
| 代謝 | 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（CYP3A4は関与するが影響は小さい） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳癌（閉経後・HR陽性進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）） | 単剤またはCDK4/6阻害薬CDK4/6 inhibitorCDK4/6阻害薬（CDK4/6 inhibitor）CDK4/6 inhibitor（CDK4/6阻害薬）との併用。アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）耐性後の二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）としても用いられる |
用法・用量
初回は負荷投与として1回500 mgを左右の殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部）へ分割筋注し、2週後・4週後に追加投与、以降は4週ごとに500 mgを継続する。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：妊娠中・妊娠可能性のある女性、重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）（筋肉内注射intramuscular injection筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射）のため）
- ⚠️ 経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）ではないため、服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）の問題を回避できる一方、通院での筋注が必要という制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）がある
- タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）と異なり子宮内膜への部分作動性partial agonism部分作動性（partial agonism）partial agonism（部分作動性）を持たないため、子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌）リスクの上昇は報告されていない
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 注射部位反応（疼痛・硬結induration硬結（induration）induration（硬結））、ほてりhot flushほてり（hot flush）hot flush（ほてり）、悪心 |
| 注意 | 肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）値異常 |
| 重篤・まれ | 血栓塞栓症、過敏反応 |
まとめ
- SERD（選択的エストロゲン受容体分解薬selective estrogen receptor degrader (SERD)選択的エストロゲン受容体分解薬（selective estrogen receptor degrader (SERD)）selective estrogen receptor degrader (SERD)（選択的エストロゲン受容体分解薬））。ERに結合し、受容体そのものをユビキチン-プロテアソーム系ubiquitin-proteasome systemユビキチン-プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system）ubiquitin-proteasome system（ユビキチン-プロテアソーム系）で分解する。
- 「ブロックする」タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）と「分解する」フルベストラントfulvestrantフルベストラント（fulvestrant）fulvestrant（フルベストラント）の違いが、部分作動性partial agonism部分作動性（partial agonism）partial agonism（部分作動性）の有無・子宮内膜への影響の有無を分ける。
- 経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）がなく筋肉内注射intramuscular injection筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射）のみという薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）上の特徴を持つ。
- アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitorアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor）aromatase inhibitor（アロマターゼ阻害薬）耐性（ESR1変異など）の腫瘍にも効果が期待できる。
- 閉経後のHR陽性進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）が主な適応で、CDK4/6阻害薬CDK4/6 inhibitorCDK4/6阻害薬（CDK4/6 inhibitor）CDK4/6 inhibitor（CDK4/6阻害薬）との併用が現行の代表的な使い方。