薬理学 · B34
抗がん薬IV(ホルモン薬)
B34: Drugs used in cancer treatment IV (Hormonal agents)
- 前提:病態
- Core5:受容体理論:作動薬・部分作動薬・拮抗薬・逆作動薬Core59:薬剤性有害反応:血栓症Core68:薬剤性有害反応:体重増加・減少Core71:薬剤性有害反応:性機能障害
- 応用トピック
- がんの全身療法子宮体部腫瘍の放射線・外科・薬物治療前立腺癌・膀胱癌の外科治療と薬物療法乳癌の外科治療と薬物療法外科的腫瘍学 II:治療の基本原則
- 薬剤
- アナストロゾールアパルタミドエンザルタミドオクトレオチドゴセレリンジアゾキシドタモキシフェンダロルタミドデガレリックスビカルタミドフルタミドフルベストラントプレドニゾロンランレオチドリュープロレリンルテチウムオキソドトレオチド(177Lu)レトロゾール
🧠 全体像:ホルモン薬は「腫瘍が使うホルモンの燃料を断つ」と覚える: ①乳癌:エストロゲン作用を止める・②前立腺癌:アンドロゲン作用を止める・③上流のGnRHGnRH(gonadotropin-releasing hormone)で性ホルモン産生を止める・④内分泌腫瘍/リンパ系でホルモンを抑える。
⭐乳癌は SERMSERM(selective estrogen receptor modulator)/SERD/アロマターゼ阻害、前立腺癌は AR拮抗/GnRH作動薬・拮抗薬 のペアで覚える。
乳癌:エストロゲン受容体・産生を止める
SERM:乳房ではER拮抗、骨/子宮では部分作動
- タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) — SERM:乳房ER拮抗、子宮/骨では部分作動|適応:ER陽性乳癌の治療・予防
- ⚠️子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌(endometrial cancer)endometrial cancer(子宮内膜癌)・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism, VTE)venous thromboembolism, VTE(静脈血栓塞栓症)・ほてりhot flushほてり(hot flush)hot flush(ほてり)
- 💡閉経前でも使用可
- 💡CYP2D6CYP2D6(cytochrome P450 2D6)により活性代謝物 active metabolite 活性代謝物(active metabolite) active metabolite(活性代謝物) エンドキシフェン endoxifen エンドキシフェン(endoxifen) endoxifen(エンドキシフェン) へ変換される。CYP2D6を強く阻害するSSRI(パロキセチンparoxetine パロキセチン(paroxetine)paroxetine(パロキセチン) 等)を併用するとエンドキシフェン endoxifen エンドキシフェン(endoxifen) endoxifen(エンドキシフェン) 濃度が大きく低下しうるため、ほてりhot flush ほてり(hot flush)hot flush(ほてり) 対策にSSRIを足す際はCYP2D6阻害の弱い薬剤(ベンラファキシンvenlafaxine ベンラファキシン(venlafaxine)venlafaxine(ベンラファキシン) 等)を選ぶべきという議論がある1
⚠️ タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) を「全適応に共通する禁止」と読まない。 米国の添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) の表題からして適応を限定しており、 対象は〈非浸潤性乳管癌ductal carcinoma in situ, DCIS 非浸潤性乳管癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)ductal carcinoma in situ, DCIS(非浸潤性乳管癌) (DCISDCIS, ductal carcinoma in situ)の女性〉と〈乳癌高リスクの女性〉、すなわちリスク低減(発症予防)の場面である。 そして枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) は最後に 「すでに乳癌と診断された女性では、タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) の利益がリスクを上回る」 と明記して終わる。 ⚠️ この警告 warnings 警告(warnings) warnings(警告) を平坦化すると、治療機会を誤って失う方向に倒れる。発生率incidence 発生率(incidence)incidence(発生率) の実数・NSABP P-1 由来の表・逐語は B15:エストロゲンと抗エストロゲン薬 antiestrogen抗エストロゲン薬(antiestrogen) antiestrogen(抗エストロゲン薬)が正本なのでそちらを見る。 💡 ここ(B34)で押さえるのは 「進行乳癌advanced breast cancer 進行乳癌(advanced breast cancer)advanced breast cancer(進行乳癌) でどの薬を並べるか」 と 「閉経前での卵巣機能抑制 ovarian function suppression卵巣機能抑制(ovarian function suppression) ovarian function suppression(卵巣機能抑制)」 の2点である。
SERD:ERを分解する
- フルベストラントfulvestrantフルベストラント(fulvestrant)fulvestrant(フルベストラント) — 選択的ER分解薬→ERを分解|適応:HR陽性 hormone receptor-positive HR陽性(hormone receptor-positive) hormone receptor-positive(HR陽性) 進行乳癌 advanced breast cancer進行乳癌(advanced breast cancer) advanced breast cancer(進行乳癌)
- 💡「受容体をブロック」ではなく受容体そのものを壊す
- 💡進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌(advanced breast cancer) advanced breast cancer(進行乳癌) では、フルベストラントfulvestrant フルベストラント(fulvestrant)fulvestrant(フルベストラント) に限らずアロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor) aromatase inhibitor(アロマターゼ阻害薬) やタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン(tamoxifen) tamoxifen(タモキシフェン) を含む内分泌療法 endocrine therapy 内分泌療法(endocrine therapy) endocrine therapy(内分泌療法) 全般にCDK4/6阻害薬CDK4/6 inhibitor CDK4/6阻害薬(CDK4/6 inhibitor)CDK4/6 inhibitor(CDK4/6阻害薬) (パルボシクリブpalbociclib パルボシクリブ(palbociclib)palbociclib(パルボシクリブ) 等)を併用するのが現在の標準治療になっている2
アロマターゼ阻害薬aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor)aromatase inhibitor(アロマターゼ阻害薬) :エストロゲン産生を止める
- アナストロゾールanastrozoleアナストロゾール(anastrozole)anastrozole(アナストロゾール) — アロマターゼ阻害→末梢でのアンドロゲン→エストロゲン変換↓|適応:閉経後HR陽性 hormone receptor-positive HR陽性(hormone receptor-positive) hormone receptor-positive(HR陽性) 乳癌
- ⚠️骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆(osteoporosis)osteoporosis(骨粗鬆)・関節痛・ほてりhot flushほてり(hot flush)hot flush(ほてり)(タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) とは逆向きの毒性プロファイルで、強いエストロゲン抑制のため骨密度低下・骨折・関節痛の頻度が高い3)
- ⚠️ ただしATAC試験の骨データは「プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) と比べて」ではなく「タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) と比べて」の値である。 タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) 側は骨密度がむしろ上がるので、差の一部はタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン(tamoxifen) tamoxifen(タモキシフェン) の骨保護に由来する。数値と比較の向きはB15:エストロゲンと抗エストロゲン薬 antiestrogen抗エストロゲン薬(antiestrogen) antiestrogen(抗エストロゲン薬)が正本
- 💡閉経前単独では、性腺のフィードバック亢進で卵巣が代償するため無効であり、卵巣機能抑制ovarian function suppression 卵巣機能抑制(ovarian function suppression)ovarian function suppression(卵巣機能抑制) の併用が必須。基本は閉経後(または卵巣抑制 ovarian suppression 卵巣抑制(ovarian suppression) ovarian suppression(卵巣抑制) 併用)4
- ⭐ 卵巣機能抑制ovarian function suppression 卵巣機能抑制(ovarian function suppression)ovarian function suppression(卵巣機能抑制) を併用すれば、閉経前でもアロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor) aromatase inhibitor(アロマターゼ阻害薬) がタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン(tamoxifen) tamoxifen(タモキシフェン) に勝つ。 4試験7,030人の個々患者データ統合解析 pooled analysis 統合解析(pooled analysis) pooled analysis(統合解析) で、卵巣機能抑制ovarian function suppression 卵巣機能抑制(ovarian function suppression)ovarian function suppression(卵巣機能抑制) を併用した閉経前女性のアロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor) aromatase inhibitor(アロマターゼ阻害薬) は乳癌再発率をタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン(tamoxifen) tamoxifen(タモキシフェン) より有意に下げた(率比rate ratio 率比(rate ratio)rate ratio(率比) 0.79、95%CI 0.69〜0.90、p=0.0005)4。⚠️ 卵巣機能抑制ovarian function suppression 卵巣機能抑制(ovarian function suppression)ovarian function suppression(卵巣機能抑制) なしでは成り立たない結論 conclusion結論(conclusion) conclusion(結論)なので、「閉経前でもアロマターゼ阻害薬 aromatase inhibitor アロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor) aromatase inhibitor(アロマターゼ阻害薬) が良い」とだけ覚えない
- ⚠️骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆(osteoporosis)osteoporosis(骨粗鬆)・関節痛・ほてりhot flushほてり(hot flush)hot flush(ほてり)(タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) とは逆向きの毒性プロファイルで、強いエストロゲン抑制のため骨密度低下・骨折・関節痛の頻度が高い3)
前立腺癌:アンドロゲン受容体を止める
アンドロゲン受容体androgen receptor アンドロゲン受容体(androgen receptor)androgen receptor(アンドロゲン受容体) 拮抗薬「-lutamide」
- ビカルタミドbicalutamideビカルタミド(bicalutamide)bicalutamide(ビカルタミド) — 非ステロイド性AR拮抗薬|GnRH薬と併用または単独
- エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド(enzalutamide)enzalutamide(エンザルタミド) — AR結合・核移行nuclear translocation核移行(nuclear translocation)nuclear translocation(核移行)・DNADNA(deoxyribonucleic acid)結合を阻害|去勢抵抗性 castration-resistant去勢抵抗性(castration-resistant) castration-resistant(去勢抵抗性)/転移性前立腺癌
- アパルタミドapalutamideアパルタミド(apalutamide)apalutamide(アパルタミド) — AR阻害薬|非転移性/転移性去勢抵抗性前立腺癌metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)転移性去勢抵抗性前立腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC))metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)(転移性去勢抵抗性前立腺癌)
- ダロルタミドdarolutamideダロルタミド(darolutamide)darolutamide(ダロルタミド) — AR拮抗薬|非転移性去勢抵抗性前立腺癌 non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC)非転移性去勢抵抗性前立腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC)) non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC)(非転移性去勢抵抗性前立腺癌)
- ⚠️共通:疲労・ほてりhot flushほてり(hot flush)hot flush(ほてり)・骨折リスク。エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド(enzalutamide)enzalutamide(エンザルタミド)/アパルタミドapalutamide アパルタミド(apalutamide)apalutamide(アパルタミド) は痙攣リスクやCNS副作用も意識(AFFIRM試験ではエンザルタミド enzalutamide エンザルタミド(enzalutamide) enzalutamide(エンザルタミド) 群800人中 philtrum 人中(philtrum) philtrum(人中) 5人(0.6%)に痙攣が報告された5)
- 💡語尾 「-lutamide」= アンドロゲン受容体androgen receptor アンドロゲン受容体(androgen receptor)androgen receptor(アンドロゲン受容体) 遮断
⚠️ AR拮抗薬の肝毒性は「クラス共通」ではない。 米国の添付文書で枠組み警告boxed warning 枠組み警告(boxed warning)boxed warning(枠組み警告) (肝障害)をもつのはフルタミドflutamideフルタミド(flutamide)flutamide(フルタミド)だけで、 ビカルタミドbicalutamideビカルタミド(bicalutamide)bicalutamide(ビカルタミド)の肝炎は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) ではなく警告warnings警告(warnings)warnings(警告)・使用上の注意(5.1)に置かれている——同じ「重篤な肝毒性のリスクが高い」と括らない。 ⚠️ ビカルタミドbicalutamide ビカルタミド(bicalutamide)bicalutamide(ビカルタミド) の米国の適応は 50 mgを黄体形成ホルモン放出ホルモン luteinizing hormone-releasing hormone 黄体形成ホルモン放出ホルモン(luteinizing hormone-releasing hormone) luteinizing hormone-releasing hormone(黄体形成ホルモン放出ホルモン) (LHRH)類似薬と併用してステージ Stage ステージ(Stage) Stage(ステージ) D2転移性前立腺癌 metastatic prostate cancer 転移性前立腺癌(metastatic prostate cancer) metastatic prostate cancer(転移性前立腺癌) に用いるだけで、 添付文書は逐語で
CASODEX 150 mg daily is not approved for use alone or with other treatmentsと述べる。 💡 どちらも肝障害は最初の3〜4か月に集中するので、監視を厚くするのはその期間である。 詳細(監視間隔・中止基準・シプロテロンの髄膜腫 Meningioma 髄膜腫(Meningioma) Meningioma(髄膜腫) リスクなど)はB14:アンドロゲン・蛋白同化ステロイドanabolic steroid蛋白同化ステロイド(anabolic steroid)anabolic steroid(蛋白同化ステロイド)・抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬(antiandrogen)antiandrogen(抗アンドロゲン薬)が正本。⚠️ アパルタミドapalutamideアパルタミド(apalutamide)apalutamide(アパルタミド)・エンザルタミドenzalutamide エンザルタミド(enzalutamide)enzalutamide(エンザルタミド) は強いCYP3A4CYP3A4(cytochrome P450 3A4)誘導薬 inducers 誘導薬(inducers) inducers(誘導薬) でもある。 副腎皮質ステロイドを服用中の患者で開始すると肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝(hepatic metabolism (liver metabolism)) hepatic metabolism (liver metabolism)(肝代謝) が増え、副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ(adrenal crisis)adrenal crisis(副腎クリーゼ) の誘因になりうる(→B14・Core23:酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬(enzyme inducers) enzyme inducers(酵素誘導薬))。
アンドロゲン「合成」を止める:CYP17阻害薬
- アビラテロンabirateroneアビラテロン(abiraterone)abiraterone(アビラテロン) — CYP17(17α-水酸化酵素/17,20-リアーゼ17,20-lyase17,20-リアーゼ(17,20-lyase)17,20-lyase(17,20-リアーゼ))阻害→副腎・精巣・腫瘍内のアンドロゲン合成そのものを遮断(AR拮抗ではなく合成阻害という別の作用点 target作用点(target) target(作用点))|転移性去勢抵抗性前立腺癌 metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)転移性去勢抵抗性前立腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)) metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)(転移性去勢抵抗性前立腺癌)・転移性高リスク去勢感受性前立腺癌
- ⚠️⚠️ ステロイドの併用は「付け足し」ではなく適応の文言に含まれている。 米国の添付文書の適応は逐語で
indicated in combination with prednisone、EUのSmPCは「プレドニゾンprednisone プレドニゾン(prednisone)prednisone(プレドニゾン) またはプレドニゾロン prednisoloneプレドニゾロン(prednisolone) prednisolone(プレドニゾロン)と併用して」である67 - 💡 なぜ要るのか。 CYP17を止めるとコルチゾール合成が落ち、副腎皮質刺激ホルモンadrenocorticotropic hormone, ACTH 副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone, ACTH)adrenocorticotropic hormone, ACTH(副腎皮質刺激ホルモン) (ACTHACTH, adrenocorticotropic hormone)が上流から押し返して副腎のミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド(mineralocorticoid) mineralocorticoid(ミネラルコルチコイド) 産生が増える——これが高血圧・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症(hypokalemia)hypokalemia(低カリウム血症)・体液貯留fluid retention 体液貯留(fluid retention)fluid retention(体液貯留) として出る。EUEU(European Union)のSmPCは逐語で「併用する副腎皮質ステロイドはACTHの作用を抑え、それによってこれらの有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) の頻度と重症度を下げる」と機序まで書いている7。⚠️ 米国の添付文書は「CYP17阻害によって上がったミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド(mineralocorticoid) mineralocorticoid(ミネラルコルチコイド) 濃度の結果」とだけ述べ、ACTHという語を使っていない6。ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル(docetaxel)docetaxel(ドセタキセル) 既治療58例の第II相試験 phase II trial 第II相試験(phase II trial) phase II trial(第II相試験) も、単独投与で生じた二次性ミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド(mineralocorticoid) mineralocorticoid(ミネラルコルチコイド) 過剰症状がプレドニゾン prednisone プレドニゾン(prednisone) prednisone(プレドニゾン) 5 mg 1日2回の併用で軽減したと報告している8
- ⚠️ ステロイドの用量は適応で違う。平坦化しない。
- ⚠️⚠️ ステロイドの併用は「付け足し」ではなく適応の文言に含まれている。 米国の添付文書の適応は逐語で
| アビラテロンabirateroneアビラテロン(abiraterone)abiraterone(アビラテロン) | 併用ステロイド(米国)6 | 併用ステロイド(EU)7 | |
|---|---|---|---|
| 転移性去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性(castration-resistant)castration-resistant(去勢抵抗性)前立腺癌 | 1,000 mgを1日1回 | プレドニゾンprednisone プレドニゾン(prednisone)prednisone(プレドニゾン) 5 mgを1日2回 | プレドニゾンprednisone プレドニゾン(prednisone)prednisone(プレドニゾン) またはプレドニゾロン prednisoloneプレドニゾロン(prednisolone) prednisolone(プレドニゾロン)1日10 mg |
| 転移性高リスク去勢感受性前立腺癌 | 1,000 mgを1日1回 | プレドニゾンprednisone プレドニゾン(prednisone)prednisone(プレドニゾン) 5 mgを1日1回 | プレドニゾンprednisone プレドニゾン(prednisone)prednisone(プレドニゾン) またはプレドニゾロン prednisoloneプレドニゾロン(prednisolone) prednisolone(プレドニゾロン)1日5 mg |
- ⚠️ GnRH類似薬の併用(または両側精巣摘除済み)が前提である——アビラテロン abiraterone アビラテロン(abiraterone) abiraterone(アビラテロン) は副腎・腫瘍内の合成を止めるが、精巣由来のアンドロゲンを止める仕組みを別に要する6
- ⚠️ 空腹時服用。 服用前2時間と服用後1時間は食事をとらない(食後だと曝露が上がる)67
- ⚠️ 監視は血圧・血清カリウムserum potassium血清カリウム(serum potassium)serum potassium(血清カリウム)・体液貯留fluid retention 体液貯留(fluid retention)fluid retention(体液貯留) を月1回、トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ(transaminases)transaminases(トランスアミナーゼ) は開始前と最初の3か月は2週ごと・以後月1回(EUのSmPC)7。肝毒性は重篤・致死的になりうる6
- ⚠️ 塩化ラジウム-223との併用は、米国とEUで重みが違う——米国は「骨折と死亡が増えるため推奨しない」(5.4)、EUは 4.3 の禁忌である67
- ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害(liver dysfunction)liver dysfunction(肝機能障害) :中等度Child-Pugh B 中等度(Child-Pugh B)Child-Pugh B(中等度) は開始用量 starting dose 開始用量(starting dose) starting dose(開始用量) を250 mg 1日1回へ減量(米国)、重度Child-Pugh C 重度(Child-Pugh C)Child-Pugh C(重度) はEUでは禁忌67
- 💡 副腎皮質機能不全adrenal insufficiency 副腎皮質機能不全(adrenal insufficiency)adrenal insufficiency(副腎皮質機能不全) にも注意する。ストレスのかかる場面では前後でステロイドの増量を要しうる6
GnRHで上流から性ホルモンを止める
GnRH作動薬:最初だけフレア現象 flare phenomenonフレア現象(flare phenomenon) flare phenomenon(フレア現象)、その後ダウンレギュレーション downregulationダウンレギュレーション(downregulation) downregulation(ダウンレギュレーション)
- リュープロレリンleuprorelinリュープロレリン(leuprorelin)leuprorelin(リュープロレリン)・ゴセレリンgoserelinゴセレリン(goserelin)goserelin(ゴセレリン) — 持続刺激→下垂体GnRH受容体ダウンレギュレーション receptor downregulation 受容体ダウンレギュレーション(receptor downregulation) receptor downregulation(受容体ダウンレギュレーション) →LHLH(luteinizing hormone)/FSHFSH(follicle-stimulating hormone)↓→性ホルモン↓
- 適応:前立腺癌・乳癌・子宮内膜症endometriosis子宮内膜症(endometriosis)endometriosis(子宮内膜症)など
- ⚠️初期フレア:前立腺癌では一時的にテストステロン↑ → 抗アンドロゲン併用を考える9
GnRH拮抗薬:フレアなしで即効
- デガレリックスdegarelixデガレリックス(degarelix)degarelix(デガレリックス) — GnRH受容体拮抗→LH/FSHを即時抑制→テストステロン↓
- 💡フレアなしが最大の違い。進行前立腺癌advanced prostate cancer 進行前立腺癌(advanced prostate cancer)advanced prostate cancer(進行前立腺癌) で有利9
その他:ステロイド・ソマトスタチン類似薬
- プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン(prednisolone)prednisolone(プレドニゾロン) — グルココルチコイド|リンパ系腫瘍や前立腺癌レジメンで併用、抗炎症/免疫抑制・制吐antiemesis 制吐(antiemesis)antiemesis(制吐) 補助など
- ⚠️高血糖・感染・骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆(osteoporosis)osteoporosis(骨粗鬆)・副腎抑制adrenal suppression副腎抑制(adrenal suppression)adrenal suppression(副腎抑制)
- オクトレオチドoctreotideオクトレオチド(octreotide)octreotide(オクトレオチド) — ソマトスタチン類似薬→GH/GI・膵ホルモン分泌↓|適応:神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor, NET)neuroendocrine tumor, NET(神経内分泌腫瘍)症状・先端巨大症acromegaly先端巨大症(acromegaly)acromegaly(先端巨大症)・静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血(Variceal hemorrhage)Variceal hemorrhage(静脈瘤出血)
- 💡「ホルモンを出す腫瘍」の症状を抑える薬として覚える
⭐ 高頻度ポイント:乳癌はタモキシフェンtamoxifen タモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) =SERM(乳房拮抗・子宮作動→子宮内膜癌 endometrial cancer子宮内膜癌(endometrial cancer) endometrial cancer(子宮内膜癌)/静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism, VTE)venous thromboembolism, VTE(静脈血栓塞栓症)。⚠️枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) はDCIS・高リスクのリスク低減の場面が対象で、すでに乳癌と診断された女性では「利益がリスクを上回る」と明記されている)、フルベストラントfulvestrant フルベストラント(fulvestrant)fulvestrant(フルベストラント) =SERD(ER分解)、アナストロゾールanastrozole アナストロゾール(anastrozole)anastrozole(アナストロゾール) =アロマターゼ阻害(閉経後・骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆(osteoporosis)osteoporosis(骨粗鬆))。前立腺癌は-lutamide=AR拮抗(⚠️肝障害の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) はフルタミド flutamide フルタミド(flutamide) flutamide(フルタミド) だけ。ビカルタミドbicalutamide ビカルタミド(bicalutamide)bicalutamide(ビカルタミド) 150 mg単剤は米国で未承認)、アビラテロンabiraterone アビラテロン(abiraterone)abiraterone(アビラテロン) =CYP17阻害でアンドロゲン合成そのものを止める。⚠️プレドニゾン prednisone プレドニゾン(prednisone) prednisone(プレドニゾン) (EUはプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン(prednisolone) prednisolone(プレドニゾロン) も可)の併用が適応の文言に入っており、用量は去勢抵抗性 castration-resistant 去勢抵抗性(castration-resistant) castration-resistant(去勢抵抗性) で1日10 mg・去勢感受性で1日5 mgと適応で違う。ACTHを介したミネラルコルチコイド mineralocorticoid ミネラルコルチコイド(mineralocorticoid) mineralocorticoid(ミネラルコルチコイド) 過剰を抑えるのが目的。GnRHはリュープロレリンleuprorelinリュープロレリン(leuprorelin)leuprorelin(リュープロレリン)/ゴセレリンgoserelin ゴセレリン(goserelin)goserelin(ゴセレリン) =作動薬で初期フレアあり、デガレリックスdegarelix デガレリックス(degarelix)degarelix(デガレリックス) =拮抗薬でフレアなし。オクトレオチドoctreotide オクトレオチド(octreotide)octreotide(オクトレオチド) =ソマトスタチン類似薬でNET症状/GHを抑える。
📋 まとめ表
| 薬剤 | 系統 | 機序 | 適応・注意 |
|---|---|---|---|
| タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン(tamoxifen)tamoxifen(タモキシフェン) | 乳癌:SERM | 乳房ER拮抗、子宮/骨で部分作動 | ER陽性乳癌・⚠️子宮内膜癌 endometrial cancer子宮内膜癌(endometrial cancer) endometrial cancer(子宮内膜癌)/静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism, VTE)venous thromboembolism, VTE(静脈血栓塞栓症) (⚠️枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) はリスク低減の場面が対象) |
| フルベストラントfulvestrantフルベストラント(fulvestrant)fulvestrant(フルベストラント) | 乳癌:SERD | ERに結合して分解 | HR陽性hormone receptor-positive HR陽性(hormone receptor-positive)hormone receptor-positive(HR陽性) 進行乳癌 advanced breast cancer進行乳癌(advanced breast cancer) advanced breast cancer(進行乳癌)・受容体を壊す |
| アナストロゾールanastrozoleアナストロゾール(anastrozole)anastrozole(アナストロゾール) | 乳癌:アロマターゼ阻害 | アンドロゲン→エストロゲン変換↓ | 閉経後HR陽性 hormone receptor-positive HR陽性(hormone receptor-positive) hormone receptor-positive(HR陽性) 乳癌(閉経前は卵巣機能抑制 ovarian function suppression 卵巣機能抑制(ovarian function suppression) ovarian function suppression(卵巣機能抑制) の併用が必須)・⚠️骨粗鬆 osteoporosis骨粗鬆(osteoporosis) osteoporosis(骨粗鬆)/関節痛(⚠️ATACの骨データはタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン(tamoxifen) tamoxifen(タモキシフェン) との頭対頭比較 head-to-head comparison頭対頭比較(head-to-head comparison) head-to-head comparison(頭対頭比較)) |
| ビカルタミドbicalutamideビカルタミド(bicalutamide)bicalutamide(ビカルタミド) | 前立腺癌:AR拮抗 | アンドロゲン受容体androgen receptor アンドロゲン受容体(androgen receptor)androgen receptor(アンドロゲン受容体) 遮断 | 米国は50 mg+黄体形成ホルモン放出ホルモン luteinizing hormone-releasing hormone 黄体形成ホルモン放出ホルモン(luteinizing hormone-releasing hormone) luteinizing hormone-releasing hormone(黄体形成ホルモン放出ホルモン) (LHRH)類似薬の併用でステージ Stage ステージ(Stage) Stage(ステージ) D2転移性前立腺癌 metastatic prostate cancer 転移性前立腺癌(metastatic prostate cancer) metastatic prostate cancer(転移性前立腺癌) のみ(⚠️150 mg単剤は未承認)・⚠️肝炎は警告 warnings 警告(warnings) warnings(警告) (枠組み警告boxed warning 枠組み警告(boxed warning)boxed warning(枠組み警告) はフルタミド flutamide フルタミド(flutamide) flutamide(フルタミド) だけ) |
| エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド(enzalutamide)enzalutamide(エンザルタミド) / アパルタミドapalutamideアパルタミド(apalutamide)apalutamide(アパルタミド) / ダロルタミドdarolutamideダロルタミド(darolutamide)darolutamide(ダロルタミド) | 前立腺癌:強力AR阻害 | AR結合/核移行nuclear translocation核移行(nuclear translocation)nuclear translocation(核移行)/DNA結合を阻害 | 去勢抵抗性前立腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌(castration-resistant prostate cancer (CRPC))castration-resistant prostate cancer (CRPC)(去勢抵抗性前立腺癌)・⚠️疲労/骨折 |
| アビラテロンabirateroneアビラテロン(abiraterone)abiraterone(アビラテロン) | 前立腺癌:アンドロゲン合成阻害 | CYP17阻害→アンドロゲン合成そのものを遮断 | 転移性去勢抵抗性 castration-resistant去勢抵抗性(castration-resistant) castration-resistant(去勢抵抗性)/高リスク去勢感受性前立腺癌・⚠️プレドニゾン prednisone プレドニゾン(prednisone) prednisone(プレドニゾン) 併用が適応の文言に含まれる(去勢抵抗性castration-resistant 去勢抵抗性(castration-resistant)castration-resistant(去勢抵抗性) は1日10 mg、去勢感受性は1日5 mg。EUはプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン(prednisolone) prednisolone(プレドニゾロン) も可)・空腹時服用・⚠️Ra-223併用はEUで禁忌 |
| リュープロレリンleuprorelinリュープロレリン(leuprorelin)leuprorelin(リュープロレリン) / ゴセレリンgoserelinゴセレリン(goserelin)goserelin(ゴセレリン) | GnRH作動薬 | 持続刺激→受容体ダウンレギュレーション receptor downregulation 受容体ダウンレギュレーション(receptor downregulation) receptor downregulation(受容体ダウンレギュレーション) →LH/FSH↓ | 前立腺癌/乳癌・⚠️初期フレア |
| デガレリックスdegarelixデガレリックス(degarelix)degarelix(デガレリックス) | GnRH拮抗薬 | GnRH受容体遮断 receptor blockade 受容体遮断(receptor blockade) receptor blockade(受容体遮断) →LH/FSH即時↓ | 前立腺癌・💡フレアなし |
| プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン(prednisolone)prednisolone(プレドニゾロン) | グルココルチコイド | GR作動→抗炎症/リンパ球抑制 | リンパ系腫瘍/併用療法・⚠️感染/高血糖 |
| オクトレオチドoctreotideオクトレオチド(octreotide)octreotide(オクトレオチド) | ソマトスタチン類似薬 | GH/GI・膵ホルモン分泌↓ | NET症状・先端巨大症acromegaly先端巨大症(acromegaly)acromegaly(先端巨大症)・静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血(Variceal hemorrhage)Variceal hemorrhage(静脈瘤出血) |
出典
- 1.CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment(Journal of the National Cancer Institute・2005)CYP2D6野生型ホモ接合体でのタモキシフェン投与4か月後の血中エンドキシフェン濃度は78.0nMだったのに対し、ヘテロ接合体で43.1nM、変異型ホモ接合体で20.0nM(いずれもP=.003)と低下し、野生型でもCYP2D6を強く阻害するパロキセチン(SSRI)を併用した群は非併用群よりエンドキシフェン濃度が58%低かった(38.6nM対91.4nM、P=.0025)ことを確認した。弱いCYP2D6阻害薬であるベンラファキシン併用ではこの低下が軽度だった。閲覧 2026-08-27
- 2.Targeted Therapies for Each Subtype of Breast Cancer(MedComm・2026)HR陽性乳癌のサブタイプ別標的治療をまとめた総説が、進行例では内分泌療法(フルベストラント等のSERD、アロマターゼ阻害薬、タモキシフェンなど)にCDK4/6阻害薬またはPI3K/AKT/mTOR阻害薬を併用する枠組みが標準治療になっていると報告したことを確認した。閲覧 2026-08-27
- 3.Aromatase inhibitor-associated bone and musculoskeletal effects: new evidence defining etiology and strategies for management(Breast Cancer Research・2011)アロマターゼ阻害薬に特徴的な骨・筋骨格系有害事象を扱った総説が、タモキシフェンと異なりアロマターゼ阻害薬は強いエストロゲン抑制作用のために骨密度低下・骨折・関節痛の頻度が高く、これがアドヒアランス低下や治療中止の主要因になっていると報告したことを確認した。閲覧 2026-08-27
- 4.Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials(The Lancet Oncology・2022)ABCSG XII・SOFT・TEXT・HOBOEの4試験7,030人の個々患者データ統合解析(Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)が、アロマターゼ阻害薬は閉経前女性では卵巣機能抑制なしには無効であるとの前提のもと、卵巣機能抑制を併用した閉経前女性でアロマターゼ阻害薬(アナストロゾール・エキセメスタン・レトロゾール)はタモキシフェンより乳癌再発率を有意に下げた(率比0.79、95%信頼区間0.69-0.90、p=0.0005)と報告したことを確認した。閲覧 2026-08-27
- 5.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy(The New England Journal of Medicine・2012)化学療法後の去勢抵抗性前立腺癌患者1199人を対象とした二重盲検プラセボ対照第III相試験(AFFIRM)が、アンドロゲン受容体拮抗薬エンザルタミド群800人中5人(0.6%)に痙攣が報告されたと確認した(プラセボ群では報告なし)。閲覧 2026-08-27
- 6.ABIRATERONE ACETATE tablet(U.S. Food and Drug Administration(DailyMed/NorthStar Rx LLC)・2025)アビラテロン酢酸エステル錠の米国添付文書(NorthStar Rx LLC。印字された改訂表示は Revised: 12/2025)を取得して確認した。適応は逐語で "indicated in combination with prednisone" =**プレドニゾン併用が適応の文言そのものに入っている**。用量は⚠️ 適応で違い、転移性去勢抵抗性前立腺癌は "1,000 mg orally once daily with prednisone 5 mg orally twice daily"、転移性高リスク去勢感受性前立腺癌は "1,000 mg orally once daily with prednisone 5 mg administered orally once daily" である。投与中はGnRH類似薬を併用するか両側精巣摘除を済ませていることが前提で、服用は空腹時(服用前2時間と服用後1時間は食事をとらない)、錠剤は粉砕・咀嚼せず水で丸のみする。5.1 は逐語で "Abiraterone acetate may cause hypertension, hypokalemia, and fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid levels resulting from CYP17 inhibition" とし、血圧・血清カリウム・体液貯留を少なくとも月1回監視し、開始前と治療中に高血圧を管理し低カリウム血症を補正するよう求める。5.2 が副腎皮質機能不全(ストレス時には前後でステロイド増量を要しうる)、5.3 が重篤・致死的になりうる肝毒性、5.4 が塩化ラジウム-223との併用で骨折と死亡が増えるため推奨しないこと、5.6 がチアゾリジン系・レパグリニドを服用中の糖尿病患者での重症低血糖である。⚠️ 12.1 は逐語で "Inhibition of CYP17 by abiraterone can also result in increased mineralocorticoid production by the adrenals" と述べるだけで、**ACTHという語は米国のこの文書には出てこない**(ACTHを介する機序はEUのSmPCが明記している)。中等度肝機能障害(Child-Pugh B)では開始用量を250 mg 1日1回へ減量する。閲覧 2026-09-23
- 7.Ficha técnica ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película (abiraterona)(Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios(CIMA、登録番号111714003)/European Medicines Agency・2024)EUの製品概要(SmPC)をスペインAEMPS CIMAのHTML版で取得して確認した。⚠️ 10項(本文の改訂年月)は空欄なので、year はEMAのEPARランディングページの Product information が "Last updated: 18/10/2024" であることから採った(Revision 28)。適応は逐語で "ZYTIGA está indicado con prednisona o prednisolona" =**プレドニゾンまたはプレドニゾロンとの併用**で、米国がプレドニゾンだけを指定するのと表記が違う。用量は転移性ホルモン感受性前立腺癌で "5 mg de prednisona o prednisolona al día"、転移性去勢抵抗性前立腺癌で "10 mg de prednisona o prednisolona al día"(米国の5 mg 1日2回と1日総量は一致する)。4.4 は逐語で "ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos ... como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. **La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas.**" =併用ステロイドはACTHの作用を抑えることでこれらの有害反応の頻度と重症度を下げる、とACTHを介する機序を明記する。⚠️ 4.3 の禁忌は有効成分・添加剤への過敏症、妊婦または妊娠の可能性がある女性、**重度肝機能障害(Child-Pugh C)**、および "ZYTIGA con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223" =**塩化ラジウム-223との併用が禁忌**である(米国は 5.4 で「推奨しない」にとどめており、規制上の重みが違う)。監視はトランスアミナーゼを開始前・最初の3か月は2週ごと・以後は月1回、血圧・血清カリウム・体液貯留を月1回とし、うっ血性心不全のリスクが高い患者は最初の3か月は2週ごとに監視する。閲覧 2026-09-23
- 8.Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer(Journal of Clinical Oncology・2010)ドセタキセル既治療の去勢抵抗性前立腺癌患者58人を対象とした第II相試験が、アビラテロン酢酸エステル(CYP17阻害薬)単独投与で生じる二次性ミネラルコルチコイド過剰症状(高血圧・低カリウム血症)が低用量プレドニゾン(1日2回5mg)の併用により軽減されたと報告したことを確認した。閲覧 2026-08-27
- 9.The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer(BJU International・2008)前立腺癌患者610人を対象とした12か月無作為化第III相試験(CS21)が、GnRH拮抗薬デガレリックスはGnRH作動薬リュープロレリンより速くテストステロン・PSAを抑制し、デガレリックスには臨床的フレアを防ぐための抗アンドロゲン薬併用が不要であった一方、リュープロレリンでは初期フレア対策が必要であったと報告したことを確認した。閲覧 2026-08-27