Drug Atlas · B34 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
エンザルタミド
enzalutamide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Sex hormones & modulators / 性ホルモン関連薬
- 商品名（日本）
- イクスタンジ
- 商品名（EU）
- Xtandi
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B34: Drugs used in cancer treatment IV (Hormonal agents)B14: Androgens, anabolic steroids, antiandrogens. Agents affecting the sexual activity
- 副作用
- 痙攣倦怠感
- 対象疾患
- 前立腺癌
🧠 全体像：エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）は「-lutamide」第2世代アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体）（AR）阻害薬の原型で、ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）（第1世代）がAR結合を妨げるだけだったのに対し、結合・核移行nuclear translocation核移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核移行）・DNA結合の3段階を同時に阻害する。この徹底ぶりが強力な抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）の裏付けである一方、血液脳関門をよく通過するため中枢性副作用（痙攣・疲労）が3剤中もっとも目立つという副作用プロファイルの起点にもなっている。同じトリオのダロルタミドdarolutamideダロルタミド（darolutamide）darolutamide（ダロルタミド）がこの弱点を克服した設計である、という対比で覚えると位置づけが定まる。
薬効群の中での位置づけ
第2世代AR阻害薬3剤は同じ強力な阻害様式を共有するが、血液脳関門透過性の違いが副作用プロファイルを分ける。
| 薬剤 | 血液脳関門透過 | 中枢性副作用（痙攣・疲労） | CYP3A4誘導 | 主な承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） |
|---|---|---|---|---|
| エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド） | 高い | もっとも高頻度 | 強い誘導作用（併用薬の血中濃度を下げる） | mCRPC・nmCRPC・mHSPC（ADT併用） |
| アパルタミドapalutamideアパルタミド（apalutamide）apalutamide（アパルタミド） | 高い | 高頻度（皮疹が最大の識別点） | 中等度の誘導作用 | nmCRPC（SPARTAN試験）・mHSPC（TITAN試験） |
| ダロルタミドdarolutamideダロルタミド（darolutamide）darolutamide（ダロルタミド） | 低い | 相対的に少ない | 誘導作用はごく弱い | nmCRPC（ARAMIS試験）・mHSPC＋ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）（ARASENS試験） |
⭐ 3剤とも「結合→核移行nuclear translocation核移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核移行）→DNA結合」を止める点は共通 だが、薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）（特に脂溶性・BBB透過性）の違いがそのまま副作用プロファイルの違いに直結する。試験で問われるのは「なぜ同じ機序なのに副作用が違うのか」——答えは中枢移行の程度である。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzalutamide'>エンザルタミド</span>がARの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-binding domain'>リガンド結合ドメイン</span>へ<br>テストステロン・DHTより高い親和性で結合"] --> B["ARの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear localization signal (NLS)'>核移行シグナル</span>を阻害"]
B --> C["ARが核内へ移行できない"]
A --> D["わずかに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核移行</span>したARについても<br>DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='response element'>応答配列</span>への結合を阻害"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androgen-responsive gene'>アンドロゲン応答遺伝子</span>の転写が起こらない"]
D --> E
E --> F["前立腺癌細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>が遮断される"]
A -.->|"高い脂溶性で血液脳関門を通過"| G["中枢神経系でGABA-A受容体を遮断"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lowering of the seizure threshold'>痙攣閾値低下</span>・不眠・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Malaise'>倦怠</span>感"]💡 ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）との決定的な違いは「核移行nuclear translocation核移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核移行）そのものを止める」こと。 ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）はARへの結合を妨げるだけなので一部のARは核内へ逃げ込めるが、エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）はその逃げ道自体を塞ぐため、去勢抵抗性前立腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)）castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌）（ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）が効かなくなった状態）にも効果を発揮できる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 経口。食事の影響は少ない |
| 代謝 | 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（CYP2C8・CYP3A4）で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）N-desmethylエンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）を生成 |
| 半減期 | 約1週間（親薬）ときわめて長い |
| 相互作用 | 強力なCYP3A4・CYP2C9・CYP2C19誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）。ワルファリン・スタチン系・多くの抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）など併用薬の効果を弱めうる |
⚠️ 半減期が長く酵素誘導作用enzyme induction酵素誘導作用（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導作用）も強いため、相互作用は投与終了後もしばらく残る。 新規に他剤を追加・中止するときは常にこの誘導作用を念頭に置く。
適応
| 病期 | 使いどころ |
|---|---|
| 前立腺癌（去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性）・転移性：mCRPC） | ADT継続下での二次ホルモン療法second-line hormonal therapy二次ホルモン療法（second-line hormonal therapy）second-line hormonal therapy（二次ホルモン療法） |
| 前立腺癌（非転移性去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性）：nmCRPC） | PSA倍加時間PSA doubling time (PSADT)PSA倍加時間（PSA doubling time (PSADT)）PSA doubling time (PSADT)（PSA倍加時間）が短い高リスク例 |
| 前立腺癌（転移性ホルモン感受性hormone-sensitiveホルモン感受性（hormone-sensitive）hormone-sensitive（ホルモン感受性）：mHSPC） | 診断時点からADTへ早期併用（STAMPEDE・ENZAMET等の試験結果を受け、逐次投与ではなく早期からのARPI併用が現行標準） |
用法・用量
160 mg 1日1回経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）。肝機能・腎機能に応じて減量を考慮する。ADT（GnRH作動薬・拮抗薬または去勢術surgical castration去勢術（surgical castration）surgical castration（去勢術））を継続しながら併用するのが原則で、単独では精巣からのテストステロン産生は止まらない。実際の用量・併用レジメンは施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：妊娠中・妊娠可能性のある女性（本剤の取り扱いにも注意）、重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）
- ⚠️ 痙攣の既往・痙攣の閾値を下げる病態（脳転移、頭部外傷traumatic brain injury, TBI頭部外傷（traumatic brain injury, TBI）traumatic brain injury, TBI（頭部外傷）歴など）では特に注意。 GABA-A受容体遮断receptor blockade受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断）作用による中枢性の痙攣リスクが3剤中最も高い
- ⚠️ 強いCYP3A4誘導作用により、ワルファリンなどの効果減弱、他の抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）・抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）の血中濃度低下に注意
- 転倒・骨折リスクの上昇（中枢性のふらつきlightheadednessふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき）＋アンドロゲン除去androgen deprivationアンドロゲン除去（androgen deprivation）androgen deprivation（アンドロゲン除去）による骨密度低下の複合）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感（最も高頻度な副作用）、ほてりhot flushほてり（hot flush）hot flush（ほてり）、高血圧 |
| 注意 | 転倒・骨折、認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）、末梢神経障害 |
| 重篤・まれ | 痙攣、可逆性後白質脳症症候群PRES可逆性後白質脳症症候群（PRES）PRES（可逆性後白質脳症症候群） |
まとめ
- 第2世代AR阻害薬の原型。ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）と異なりAR結合・核移行nuclear translocation核移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核移行）・DNA結合の3段階を阻害する強力な薬。
- 高い脂溶性で血液脳関門をよく通過するため、痙攣・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感などの中枢性副作用が第2世代3剤の中で最も目立つ。
- 対照的にダロルタミドdarolutamideダロルタミド（darolutamide）darolutamide（ダロルタミド）は低いBBB透過性でこれらの副作用が少ない——同じ機序でも薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）の違いが副作用を分ける典型例。
- 強力なCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）。併用薬の血中濃度を下げる相互作用に注意。
- ADT（去勢療法castration therapy去勢療法（castration therapy）castration therapy（去勢療法））を継続しながら併用するのが原則。単独では精巣性テストステロン産生は止まらない。
- mCRPC・nmCRPCに加え、診断時点からADTへ早期併用するmHSPCが現行の標準治療。