カルチノイド症候群・神経内分泌腫瘍（ゾリンジャー・エリソン症候群、インスリノーマを含む）

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍 neuroendocrine neoplasm, NEN 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm, NEN） neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍） は「分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）・増殖能proliferation 増殖能（proliferation）proliferation（増殖能） （グレード）」「機能性か非機能性 non-functional 非機能性（non-functional） non-functional（非機能性） か」「原発部位と病期」の3軸で捉える。同じ高Ki-67Ki-67（Ki-67 proliferation index）でも高分化NET G3と低分化神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma, NEC 低分化神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC） neuroendocrine carcinoma, NEC（低分化神経内分泌癌） （NEC）は生物学的に別物であり、機能性腫瘍functioning tumor 機能性腫瘍（functioning tumor）functioning tumor（機能性腫瘍） はグレードにかかわらず分泌するホルモンの種類だけで重い全身症状を起こし得る。診療はまずホルモン症候群を安定化し、並行して腫瘍そのものの病期診断 staging 病期診断（staging） staging（病期診断） と全身治療を進めるという二段構えになる。

病態

分類の3軸

消化管・膵NETでは、G1はKi-67 <3%、G2は3〜20%、G3は>20%とされる。高分化NET G3と低分化NECはいずれもKi-67 >20%になり得るため、Ki-67だけでなく組織形態（核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）、壊死の有無）を統合して判定する。神経内分泌・非神経内分泌成分が混在するものは混合腫瘍 mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN 混合腫瘍（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN） mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN（混合腫瘍） と呼ぶ。肺などでは臓器別のWHOWHO（World Health Organization）分類基準が異なるため、この閾値をそのまま流用しない。

NENは消化管・膵に最も多く、次いで肺に多いが、原理的には全身の神経内分泌細胞 neuroendocrine cell 神経内分泌細胞（neuroendocrine cell） neuroendocrine cell（神経内分泌細胞） から発生し得る。

機能性腫瘍の比較

非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） NETは全体の多数を占め、腫瘤増大による疼痛、閉塞、出血、黄疸、転移、体重減少などで発見される。

診断の流れ

flowchart TD
    A["局所症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤<br>またはホルモン症候群"] --> B["症候に対応した生化学検査"]
    B --> C["組織診断<br>形態・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptophysin'>シナプトフィジン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromogranin'>クロモグラニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ki-67 proliferation index'>Ki-67</span>"]
    C --> D["造影CT／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>と病期を評価"]
    D --> E["高分化・受容体発現が見込まれれば<br>SSTR-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET/CT</span>（68Ga-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOTATATE'>DOTATATE</span>など）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>と全身治療を<br>多職種で決定"]

クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） （chromogranin A：CgA）は補助的な腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） だが、プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） （PPIPPI, proton pump inhibitor）、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎） でも上昇し、カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） の有無を判別できない。単独で診断・治療効果判定をしない。

カルチノイド症候群

消化管由来のセロトニンは通常、門脈から肝臓へ入り初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） で不活化される。そのため典型的なカルチノイド症候群 carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome） carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）後に生じやすい。ただし肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） なしに生じる例も5〜13%あり、主に卵巣・精巣原発や後腹膜の大きな腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） がある場合で、肺（気管支）原発でこれが起こるのはごくまれである¹。

flowchart TD
    A["NETからセロトニンなどを分泌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>を回避して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>へ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・下痢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart (right-sided)'>右心系</span>内膜の線維化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid regurgitation'>三尖弁逆流</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>"]

• 5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸）（5-HIAA）はセロトニン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） で、主要バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） である。24時間尿では保存条件を守り、食事・薬剤による偽陽性／偽陰性の可能性を確認する。
• 心症状、高値の5-HIAA、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） があれば心エコーでカルチノイド心疾患 carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease） carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） （三尖弁逆流tricuspid regurgitation三尖弁逆流（tricuspid regurgitation）tricuspid regurgitation（三尖弁逆流）、肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄）、右心不全）を評価する。
• 症候コントロールの第一選択は長時間作用型ソマトスタチンアナログ somatostatin analogue, SSA 長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA） somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ） （オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）LARまたはランレオチド lanreotideランレオチド（lanreotide） lanreotide（ランレオチド））である。難治性下痢intractable diarrhea 難治性下痢（intractable diarrhea）intractable diarrhea（難治性下痢） にはSSAの用量・間隔を最適化したうえで、セロトニン合成阻害薬telotristat セロトニン合成阻害薬（telotristat）telotristat（セロトニン合成阻害薬） を追加できる。腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） に応じて手術、肝局所治療Liver-directed therapy肝局所治療（Liver-directed therapy）Liver-directed therapy（肝局所治療）、ペプチド受容体放射性核種療法peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） （PRRTPRRT, peptide receptor radionuclide therapy）、分子標的薬、化学療法などを組み合わせる。

カルチノイドクリーゼ

手術、麻酔、腫瘍操作、塞栓術などを契機に、著しい血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、不整脈から循環虚脱 circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱） へ至る緊急病態である。

⚠️ 酸素化、輸液、昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）、気道管理を直ちに行い、静注オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）を投与する。オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） だけに依存せず、誘因の除去と循環・呼吸不全への対応を同時に行う。高リスク処置の周術期計画はNET診療に習熟したチームで立てる。

ゾリンジャー・エリソン症候群（ガストリノーマ）

ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） は十二指腸または膵に多く、若年・多発例では多発性内分泌腫瘍症1型multiple endocrine neoplasia type 1 多発性内分泌腫瘍症1型（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（多発性内分泌腫瘍症1型） （MEN1MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1）を考える。胃酸過分泌によりゾリンジャー・エリソン症候群 Zollinger-Ellison syndrome ゾリンジャー・エリソン症候群（Zollinger-Ellison syndrome） Zollinger-Ellison syndrome（ゾリンジャー・エリソン症候群） を生じる。

• 空腹時ガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） >1,000 pg/mLかつ胃内pH≤2なら強く支持される。
• 高ガストリン血症hypergastrinemia 高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症） はPPI内服、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、腎機能低下でも起こる。PPI中止は潰瘍・出血を招き得るため、専門管理下で評価する。
• 判断困難例では胃内pH、分泌刺激試験、CTCT（computed tomography）／MRIMRI（magnetic resonance imaging）、SSTR-PET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）を組み合わせる。
• 高用量PPIで酸分泌 acid secretion 酸分泌（acid secretion） acid secretion（酸分泌） を確実に抑え、散発性で切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） なら外科切除を検討する。進行例ではソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） や腫瘍指向治療を組み合わせる。

インスリノーマ

ウィップルの三徴Whipple triad ウィップルの三徴（Whipple triad）Whipple triad（ウィップルの三徴） は、低血糖に一致する症状、血漿ブドウ糖plasma glucose 血漿ブドウ糖（plasma glucose）plasma glucose（血漿ブドウ糖） 低値、ブドウ糖補給による症状改善である。交感神経症状sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms）sympathetic symptoms（交感神経症状） （発汗・振戦・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸））と神経糖欠乏症状 neuroglycopenic symptoms 神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms） neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状） （複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）、異常行動abnormal behavior異常行動（abnormal behavior）abnormal behavior（異常行動）、痙攣、失神）の両方が起こり得る。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Whipple triad'>ウィップルの三徴</span>を疑う"] --> B["監視下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span>（最長72時間）"]
    B --> C["症候性低血糖時に同時採血"]
    C --> D["ブドウ糖低値かつ<br>インスリン・Cペプチド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span>が不適切に高値"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meglitinide'>グリニド薬</span>の使用を除外"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>・内視鏡USなどで局在診断"]

局在診断は生化学的診断 biochemical diagnosis 生化学的診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学的診断） の後に行う。切除可能resectable 切除可能（resectable）resectable（切除可能） 例は手術が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） で、待機elective 待機（elective）elective（待機） 中や切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） 例では低血糖予防にジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）、栄養調整、症例に応じてソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） などを用いる。

多発性内分泌腫瘍症との関連

膵・十二指腸NET（ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ））と副甲状腺機能亢進症 Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）、下垂体腫瘍pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor）pituitary tumor（下垂体腫瘍） を合併する場合はMEN1を考える。若年発症・多発性の機能性NETでは家族歴聴取と遺伝学的検査を検討する。

まとめ

• NENは分化度 differentiation分化度（differentiation） differentiation（分化度）・グレード（Ki-67）、機能性、原発部位・病期を分けて評価し、高分化NET G3と低分化NECを混同しない。
• 機能性NETはまず生化学診断 biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis） biochemical diagnosis（生化学診断） を確立し、画像で局在・病期を決める。カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は5-HIAA、ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） は空腹時ガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン） ＋胃内pH、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） はウィップルの三徴 Whipple triad ウィップルの三徴（Whipple triad） Whipple triad（ウィップルの三徴） と絶食試験 fasting test 絶食試験（fasting test） fasting test（絶食試験） で診断する。
• カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） と重症低血糖は緊急性が高く、症候安定化と腫瘍治療を並行させる。
• 症候コントロールの中心はオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）などのソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） で、進行例ではPRRT、スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）などの分子標的薬、化学療法を病態別に選ぶ。
• 若年・多発性の機能性NETでは多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症）を鑑別に挙げる。