神経内分泌腫瘍

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍群 neuroendocrine neoplasm, NEN 神経内分泌腫瘍群（neuroendocrine neoplasm, NEN） neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍群） は消化管・膵・肺などに発生し、分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）、Ki-67Ki-67（Ki-67 proliferation index）、原発臓器、病期、機能性、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） （SSTR）発現で治療が決まる。高分化型NET G3と低分化型神経内分泌癌 poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC) 低分化型神経内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC)） poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC)（低分化型神経内分泌癌） （NEC）は同じ高Ki-67でも生物学的に別物である。

分類

グレード判定閾値は臓器別WHOWHO（World Health Organization）分類を確認し、Ki-67だけでなく組織形態と核分裂像 mitotic figures 核分裂像（mitotic figures） mitotic figures（核分裂像） を統合する。¹

⚠️ G3 NETとNECはKi-67では分けられない。分ける手掛かりは分化度 differentiation 分化度（differentiation） differentiation（分化度） と分子所見である。 WHO 2022年分類は、上皮性の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） を高分化のNETと低分化のNECに分け、NETは増殖能 proliferation 増殖能（proliferation） proliferation（増殖能） でG1・G2・G3に分ける一方、NECは定義上すべて高悪性度 high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度）として等級付けをしない。両者の鑑別にはSSTR発現の染色に加え、膵ではNECのRB消失・p53異常に対しNETのATRX・DAXX・menin消失という分子学的な差異が使える。SSTR陽性かどうかは治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） （ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）・PRRTPRRT（peptide receptor radionuclide therapy）が使えるか）に直結するため、この区別は分類上の細かい話ではない。¹

機能性症候群

カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） は中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NETの肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移） で典型的である。肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移） なしに起こるのは5〜13%で、主に卵巣・精巣原発や後腹膜の大きな腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） がある場合であり、肺原発ではごくまれである²。カルチノイド心疾患carcinoid heart disease カルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患） は三尖弁逆流 tricuspid regurgitation三尖弁逆流（tricuspid regurgitation） tricuspid regurgitation（三尖弁逆流）・肺動脈弁狭窄pulmonic valve stenosis 肺動脈弁狭窄（pulmonic valve stenosis）pulmonic valve stenosis（肺動脈弁狭窄） を中心とする。

診断・staging

flowchart TD
    A["NETを疑う症候群／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤"] --> B["病理：分化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ki-67 proliferation index'>Ki-67</span>・臓器マーカー"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で原発・病期評価"]
    C --> D{"高分化NETを疑う"}
    D -->|"はい"| E["SSTR <span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET/CT</span>で受容体発現・病期"]
    D -->|"低分化NEC"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET'>FDG-PET</span>等を病態別に検討"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>・機能性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor burden'>腫瘍量</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]

高分化NETを疑う場合の病期評価はSSTRイメージングが軸になる。68Ga-DOTATATE PET/CT68Ga-DOTATATE PET/CT（gallium-68 DOTATATE PET/CT）と111In-オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） を直接比較した前向き研究では、判定の一致は41例中87.8%で、不一致例はすべてPET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）のみ陽性だった。両検査陽性の33例中11例では、PET/CTが肝・腸管・リンパ節・骨・膵に追加病変を検出した。オクトレオスキャンOctreoScan オクトレオスキャン（OctreoScan）OctreoScan（オクトレオスキャン） がSSTR PETPET（positron emission tomography）に置き換わったのは、この検出能の差による。³

クロモグラニンchromograninクロモグラニン（chromogranin）chromogranin（クロモグラニン） AはPPI、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎） などで偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） となり、5-HIAAより常に優れる検査ではない。生化学検査は疑う機能性症候群に絞る。

⚠️ クロモグラニンAchromogranin A クロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA） をスクリーニングに使わない。 CgA単独の陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） は全体で11%、PPI非使用者に限っても15%にとどまる。PPI服用中はほぼ診断的価値を持たないため、測定するなら十分な休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を空ける。測定法により絶対値も基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） も異なるので施設間で数値を比べない。ENETSガイドラインはCgAをスクリーニングではなく、既知のNET患者のフォローアップ Follow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ）に位置づけている。⁴ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン） >1000 pg/mLでも、強い胃酸分泌 gastric acid secretion 胃酸分泌（gastric acid secretion） gastric acid secretion（胃酸分泌） を示す胃内pHなどの文脈が必要である。

治療

• 限局切除local excision 限局切除（local excision）local excision（限局切除） 可能例：内視鏡または外科切除が根治の中心
• SSTR陽性・高分化進行NET：オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）LAR／ランレオチドlanreotide ランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド） で症状・増殖を抑制⁵⁶
• 進行例：原発・グレードによりペプチド受容体放射性核種療法 peptide receptor radionuclide therapy, PRRT ペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT） peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法） （PRRT）、エベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）、スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）、化学療法、肝局所療法 local therapy 局所療法（local therapy） local therapy（局所療法） を選択⁷⁸

💡 ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） は症状を抑えるだけでなく、増殖も抑える。 PROMID試験では未治療の転移性中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 85例でオクトレオチドLAR octreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 30 mg月1回が腫瘍増悪までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） を14.3か月対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 6か月へ延長した（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.34）。CLARINET試験では非機能性 non-functional非機能性（non-functional） non-functional（非機能性）・SSTR陽性のG1／G2（Ki-67 10%未満）消化管膵NET 204例でランレオチド lanreotide ランレオチド（lanreotide） lanreotide（ランレオチド） 120 mgが24か月無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） を65.1%対33.0%へ改善した（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.47）。ただしCLARINETではQOLQOL（quality of life）と全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） に有意差は無かった。⁵⁶

💡 PRRTの位置づけは2024年に前へ動いた。 NETTER-1試験（2017年）は、ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） 後に増悪した中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NET 229例で177Lu-DOTATATE177Lu-DOTATATE（lutetium-177 DOTATATE）の無増悪生存を示した（20か月無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 65.2%対10.8%、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.21）。⁹ さらにNETTER-2試験（2024年）は、新規診断の高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） G2（Ki-67 10〜20%）およびG3（Ki-67 20〜55%）の高分化・SSTR陽性消化管膵NET 226例で、一次治療としての177Lu-DOTATATEが無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値22.8か月対高用量オクトレオチドLAR octreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR） 8.5か月と延長することを示した。ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） はG2 NET 0.31、G3 NET 0.27、膵NET 0.34、消化管NET 0.23と原発・グレードによらず一貫していた。¹⁰

💡 分子標的薬の根拠となる第3相試験。 エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） 10 mg/日は、進行性・非機能性non-functional 非機能性（non-functional）non-functional（非機能性） の肺／消化管原発NET 302例のRADIANT-4試験で無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値11.0か月対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 3.9か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.48）。⁷ スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ） 37.5 mg/日は、進行膵NET 171例の試験で11.4か月対5.5か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.42）で、プラセボ群の有害事象と死亡の多さから早期中止となった。⁸

• 低分化NEC：白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） 系を含む全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法） を中心に迅速治療

カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） は手術・麻酔・腫瘍操作で誘発され、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、著しい血圧変動を起こす。静注オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） と蘇生、麻酔・NET専門チームによる周術期計画が必要である。

⚠️ クリーゼの初期治療をオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） 単独に頼らない。 術中カルチノイドクリーゼ carcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis） carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ） の初期治療としてオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド） と昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） を比較した検討では、オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） 単独に依存せず昇圧薬vasopressor 昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬） を優先するほうがよいとされた。オクトレオチドoctreotide オクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド） は予防・併用として位置づけ、循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱） に対しては通常の昇圧を遅らせない。¹¹ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） では高用量PPI、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） では低血糖補正、ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） や手術を用いる。

まとめ

• 高分化NET G3と低分化NEC G3をKi-67だけで一括しない。
• 機能性症候群は対応するホルモン検査、病理、CTCT（computed tomography）/MRIMRI（magnetic resonance imaging）、SSTR画像を統合する。
• 切除、ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）、PRRT、標的薬、化学療法をグレード・病期・SSTR発現で選ぶ。