内科学 · S-66

神経内分泌腫瘍

Neuroendocrine Tumors

前提：病態: 膵腫瘍（外分泌・内分泌）
前提：正常: 消化管における調節：腸管神経系と消化管ホルモン。
疾患: カルチノイド症候群・神経内分泌腫瘍（ゾリンジャー・エリソン症候群、インスリノーマを含む）
画像所見: ソマトスタチン受容体イメージング
スコア: Krenningスコア

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍群 neuroendocrine neoplasm, NEN 神経内分泌腫瘍群（neuroendocrine neoplasm, NEN） neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍群）は消化管・膵・肺などに発生し、分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）、Ki-67、原発臓器、病期、機能性、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体）（SSTR）発現で治療が決まる。高分化型NET G3と低分化型神経内分泌癌 poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC) 低分化型神経内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC)） poorly differentiated neuroendocrine carcinoma (NEC)（低分化型神経内分泌癌）（NEC）は同じ高Ki-67でも生物学的に別物である。分類・診断・治療の詳細は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）に統合されており、本稿では6年次総論 common features 総論（common features） common features（総論）の要点を整理する。

4年次ノートとの対応と要点

テーマ	要点	参照先
分類	NET G1はKi-67 3%未満、G2は3〜20%、G3は20%超の高分化腫瘍。NEC G3は低分化で小細胞型 small-cell type小細胞型（small-cell type） small-cell type（小細胞型）／大細胞型large-cell type大細胞型（large-cell type）large-cell type（大細胞型）、進行が速い。MiNENは神経内分泌・非神経内分泌成分を含む。閾値は臓器別WHO分類を確認し、Ki-67だけでなく形態と核分裂像 mitotic figures 核分裂像（mitotic figures） mitotic figures（核分裂像）を統合する。G3 NETとNECはKi-67では分けられず、分化度differentiation 分化度（differentiation）differentiation（分化度）と分子所見（膵ではNECのRB消失・p53異常、NETのATRX・DAXX・menin消失）で分ける¹	神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）の枠組み
機能性症候群	セロトニン産生NET（5-HIAA）、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）（絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験））、ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）（空腹時ガストリン gastrin ガストリン（gastrin） gastrin（ガストリン）＋胃内pH）、グルカゴノーマglucagonomaグルカゴノーマ（glucagonoma）glucagonoma（グルカゴノーマ）、VIPoma、ソマトスタチノーマsomatostatinomaソマトスタチノーマ（somatostatinoma）somatostatinoma（ソマトスタチノーマ）。カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）は中腸 midgut 中腸（midgut） midgut（中腸） NETの肝転移 liver metastasis 肝転移（liver metastasis） liver metastasis（肝転移）で典型的で、肝転移liver metastasis 肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）なしは5〜13%（卵巣・精巣原発、後腹膜の大きな腫瘍量 tumor burden腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量））、肺原発ではごくまれ²	機能性NETの比較
病期評価	高分化NETではSSTR PET/CTが軸。68Ga-DOTATATE PET/CTと111In-オクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド）シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ）の判定は41例中87.8%で一致し、不一致はすべてPET/CTのみ陽性、両検査陽性33例中11例でPET/CTが追加病変を検出した³。低分化NECはFDG-PETなどを病態別に検討する	診断の流れ
クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）	PPI・腎機能低下・萎縮性胃炎atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）で偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値）になる。陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率）は全体11%、PPI非使用者でも15%で、PPI服用中はほぼ診断的価値がない。ENETSはスクリーニングでなく既知NETのフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ）に位置づける⁴	診断の流れ
ソマトスタチンアナログsomatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）とPRRT	SSTR陽性の高分化進行NETにはオクトレオチドLAR octreotide LARオクトレオチドLAR（octreotide LAR） octreotide LAR（オクトレオチドLAR）／ランレオチドlanreotide ランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド）で症状と増殖を抑える⁵⁶。NETTER-1の177Lu-DOTATATEは20か月無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 65.2%対10.8%⁷、2024年のNETTER-2は新規診断のG2/G3消化管膵NETで一次治療として無増悪生存期間中央値 median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival） median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） 22.8か月対8.5か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比）は原発・グレードによらず0.23〜0.34⁸	腫瘍に対する治療
分子標的薬と化学療法	エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）はRADIANT-4で無増悪生存期間中央値 median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival） median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） 11.0か月対3.9か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.48）⁹、スニチニブsunitinib スニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）は進行膵NETで11.4か月対5.5か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.42）で早期中止となった¹⁰。低分化NECは白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤）を含む全身化学療法 systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy） systemic chemotherapy（全身化学療法）を迅速に行う	腫瘍に対する治療
クリーゼと各症候の治療	カルチノイドクリーゼcarcinoid crisis カルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）は手術・麻酔・腫瘍操作で誘発され、初期治療はオクトレオチド octreotide オクトレオチド（octreotide） octreotide（オクトレオチド）単独に頼らず昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬）を優先する¹¹。ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）は高用量PPI、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）は低血糖補正・ジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）・手術	カルチノイドクリーゼcarcinoid crisisカルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）、ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）

flowchart TD
    A["NETを疑う症候群／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤"] --> B["病理：分化・Ki-67・臓器マーカー"]
    B --> C["CT／MRIで原発・病期評価"]
    C --> D{"高分化NETを疑う"}
    D -->|"はい"| E["SSTR PET/CTで受容体発現・病期"]
    D -->|"低分化NEC"| F["FDG-PET等を病態別に検討"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>・機能性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor burden'>腫瘍量</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]

まとめ

高分化NET G3と低分化NEC G3をKi-67だけで一括しない。
機能性症候群は対応するホルモン検査、病理、CT/MRI、SSTR画像を統合する。
切除、ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）、PRRT、標的薬、化学療法をグレード・病期・SSTR発現で選ぶ。
詳細は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）を参照する。

出典

1.Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms（Endocrine Pathology・2022）WHO内分泌・神経内分泌腫瘍分類2022年版が神経内分泌腫瘍を、神経由来のパラガングリオーマと上皮性の腫瘍に分け、上皮性のものをさらに高分化な神経内分泌腫瘍（NET）と低分化な神経内分泌癌（NEC）に分けること、NETは増殖能に基づき原則G1・G2・G3に分類される一方でNECは定義上すべて高悪性度であること、Ki-67が分類と異型度判定の要であること、系統・分化のマーカーとしてINSM1・シナプトフィジン・クロモグラニン・ソマトスタチン受容体（SSTR）が用いられ、原発不明転移巣の由来推定には転写因子が使えること、高増殖の高分化G3 NETとNECを区別するためにSSTR発現の染色に加え、膵ではNECのRB消失・p53異常に対しNETではATRX・DAXX・menin消失という分子学的差異が手掛かりになること、混合神経内分泌・非神経内分泌腫瘍（MiNEN）と両向性（amphicrine）腫瘍の概念、および治療選択に資するセラノスティック・バイオマーカーを整理したことを確認した閲覧 2026-08-25
2.European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2022 Guidance Paper for Carcinoid Syndrome and Carcinoid Heart Disease（Journal of Neuroendocrinology（Grozinsky-Glasberg S, et al.）・2022）全文（PMC9539661）で、腫瘍由来のホルモンは通常肝で不活化されるためカルチノイド症候群は門脈の還流域外の（転移）腫瘍の存在を示すこと、カルチノイド症候群の87〜100%に肝転移があり、肝転移なしに生じるのは5〜13%で、特に卵巣・精巣原発、ごくまれに肺原発、または後腹膜の大きな腫瘍量がある場合であることを確認した閲覧 2026-09-24
3.68Ga-DOTATATE PET/CT versus 111In-octreotide scintigraphy in patients with neuroendocrine tumors: a prospective study（Radiologia Brasileira（Cavicchioli M, Bitencourt AGV, Lima ENP, et al.）・2022）68Ga-DOTATATE PET/CTと111In-オクトレオチドシンチグラフィの判定は41例中87.8%で一致し不一致例はすべてPET/CTのみ陽性であったこと、両検査陽性33例中11例でPET/CTが肝・腸管・リンパ節・骨・膵を中心に追加病変を検出したことを確認した。閲覧 2026-08-25
4.Limited Diagnostic Utility of Chromogranin A Measurements in Workup of Neuroendocrine Tumors（Diagnostics (Baekdal J, et al.)・2020）CgA単独の陽性的中率が低いこと（全体11%、PPI非使用者でも15%）、PPI服用中はほぼ診断的価値を持たないこと、測定前に十分な休薬期間を要すること、測定法により絶対値・基準値が異なること、ENETSガイドラインがCgAをスクリーニングでなく既知NET患者のフォローアップに位置づけていることを確認した閲覧 2026-08-25
5.Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group（Journal of Clinical Oncology（PROMID Study Group、Rinke A et al.）・2009）未治療の高分化転移性中腸神経内分泌腫瘍85例をオクトレオチドLAR 30 mg筋注月1回とプラセボへ無作為に割り付けた第3B相試験で、腫瘍増悪までの期間中央値はオクトレオチドLAR群14.3か月・プラセボ群6か月（ハザード比0.34、95%CI 0.20〜0.59、P=0.000072）であったこと、6か月治療後の病勢安定はオクトレオチドLAR群66.7%・プラセボ群37.2%であったこと、機能性腫瘍と非機能性腫瘍で効果が同様であったこと、肝腫瘍量が少なく原発巣を切除した患者で最も効果が大きかったことを確認した閲覧 2026-08-25
6.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors（The New England Journal of Medicine（CLARINET、Caplin ME et al.）・2014）進行した高分化〜中分化・非機能性・ソマトスタチン受容体陽性のG1またはG2（Ki-67 10%未満）消化管膵神経内分泌腫瘍204例の無作為化二重盲検プラセボ対照多国間試験で、ランレオチド徐放製剤120 mgを28日ごとに96週投与した群は無増悪生存を有意に延長した（中央値未到達対プラセボ18.0か月、進行または死亡のハザード比0.47、95%CI 0.30〜0.73、P<0.001）。24か月時点の無増悪生存率はランレオチド群65.1%・プラセボ群33.0%であった。一方でQOLと全生存に有意差はなく、最も多かった治療関連有害事象は下痢（ランレオチド群26%対プラセボ群9%）であった閲覧 2026-08-25
7.Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors（New England Journal of Medicine（Strosberg J, et al.）・2017）NETTER-1試験（進行性の中腸原発神経内分泌腫瘍229例、177Lu-DOTATATE+オクトレオチドLAR対高用量オクトレオチドLAR単独）で、20か月時点の無増悪生存率が65.2%対10.8%、無増悪生存期間中央値は177Lu-DOTATATE群で未到達対対照群8.4か月（進行・死亡のハザード比0.21、p<0.001）、奏効率18%対3%であったことを確認した閲覧 2026-08-25
8.[177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study（The Lancet（NETTER-2、Singh S et al.）・2024）新規診断の進行期・高分化・ソマトスタチン受容体陽性で高悪性度のG2（Ki-67 10%以上20%以下）およびG3（Ki-67 20%超55%以下）消化管膵神経内分泌腫瘍226例を、177Lu-DOTATATE 4サイクル＋オクトレオチドLAR 30 mgと高用量オクトレオチドLAR 60 mgへ2対1で無作為化した第3相試験で、一次治療としての177Lu-DOTATATEが無増悪生存期間中央値22.8か月対8.5か月と有意に延長したこと、増悪・死亡のハザード比が病期・原発部位を問わず一貫して低かったこと（G2 NET 0.31、G3 NET 0.27、膵NET 0.34、消化管NET 0.23）を確認した閲覧 2026-08-25
9.Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study（The Lancet（RADIANT-4、Yao JC et al.）・2016）進行性・高分化・非機能性の肺または消化管原発神経内分泌腫瘍302例を、エベロリムス10 mg/日とプラセボへ2対1で無作為化した第3相試験で、無増悪生存期間中央値がエベロリムス群11.0か月（95%CI 9.2〜13.3）対プラセボ群3.9か月（3.6〜7.4）、増悪または死亡の危険が52%減少（ハザード比0.48、95%CI 0.35〜0.67、p<0.00001）であったことを確認した閲覧 2026-08-25
10.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors（The New England Journal of Medicine（Raymond E et al.）・2011）進行した高分化膵神経内分泌腫瘍171例をスニチニブ37.5 mg/日とプラセボへ1対1で無作為化した多国間二重盲検第3相試験が、プラセボ群での重篤な有害事象・死亡の多さと無増悪生存の差から早期中止となったこと、無増悪生存期間中央値がスニチニブ群11.4か月対プラセボ群5.5か月（増悪・死亡のハザード比0.42、95%CI 0.26〜0.66、P<0.001）、奏効率が9.3%対0%、死亡がスニチニブ群9例（10%）対プラセボ群21例（25%）（ハザード比0.41、95%CI 0.19〜0.89、P=0.02）であったこと、頻度の高い有害事象が下痢・悪心・嘔吐であったことを確認した閲覧 2026-08-25
11.Comparison of Octreotide and Vasopressors as First-Line Treatment for Intraoperative Carcinoid Crisis（Annals of Surgical Oncology・2024）カルチノイドクリーゼの初期治療ではオクトレオチド単独に依存せず昇圧薬を優先する閲覧 2026-08-25