エベロリムス

🧠 全体像：エベロリムス everolimus エベロリムス（everolimus） everolimus（エベロリムス） はmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）であり、腫瘍学と移植医学の両方にまたがって使われるという珍しい立ち位置を持つ薬。同じmTOR阻害薬 mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）が移植免疫抑制 transplant immunosuppression 移植免疫抑制（transplant immunosuppression） transplant immunosuppression（移植免疫抑制） に特化しているのに対し、エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） は経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が改善された誘導体として開発され、腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）・乳癌・膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET 膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍） という複数のがん種で分子標的薬としての適応を確立している。PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-AKT-mTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） という多くのがん種で活性化している共通の下流経路を狙うため、特定の融合遺伝子やドライバー変異 driver mutation ドライバー変異（driver mutation） driver mutation（ドライバー変異） を持たない腫瘍にも使える汎用性がある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「T細胞のスイッチをどこで止めるか」という免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） 全体の軸で見るとシクロスポリンA ciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA）・タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） （カルシニューリン阻害）とは異なる場所（mTOR経路mTOR pathwaymTOR経路（mTOR pathway）mTOR pathway（mTOR経路））を止める仲間になる一方、腫瘍領域ではPI3K-AKT-mTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） を標的とするB35の一員として位置づけられる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor receptor'>増殖因子受容体</span>シグナル<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT経路）"] --> B["mTORC1が活性化"]
    B --> C["蛋白質合成・細胞増殖・血管新生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>産生）を促進"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='everolimus'>エベロリムス</span>が細胞内蛋白<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FK506-binding protein 12'>FKBP-12</span>へ結合"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FK506-binding protein 12'>FKBP-12</span>-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='everolimus'>エベロリムス</span>複合体がmTORC1へ結合"]
    E --> F["mTORC1のキナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["蛋白質合成・細胞増殖の抑制、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiogenic factor'>血管新生因子</span>産生の低下"]
    F -.->|"T細胞でも同じ経路"| H["サイトカイン刺激によるT細胞増殖を抑制"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunosuppressive effect'>免疫抑制作用</span>（移植領域での応用）"]

💡 PI3K-AKT-mTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） は多くのがん種で活性化している「収束点」。 特定のドライバー遺伝子 driver gene ドライバー遺伝子（driver gene） driver gene（ドライバー遺伝子） 変異がなくても、この経路が亢進していれば標的になりうるため、腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）・乳癌・膵NETという一見バラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラな腫瘍種すべてに適応を持つ理由になる。

薬物動態

⚠️ シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） との併用でエベロリムス everolimus エベロリムス（everolimus） everolimus（エベロリムス） の血中濃度が約2倍に上昇することが知られており、移植領域での併用時は用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） とTDM（治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング））が必要。 強いCYP3A4阻害薬・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） も同様に曝露を増やす。

適応

用法・用量

腫瘍領域：1日1回10 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。移植領域：シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） などと併用し、血中トラフ濃度 trough concentration トラフ濃度（trough concentration） trough concentration（トラフ濃度） をモニタリングしながら用量を調整する。口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・高血糖・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） などの毒性に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。実際の用量は適応・併用薬・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）：mTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） に特徴的な副作用で、無症状のことも多いが呼吸器症状・画像所見に注意する
• 感染症：免疫抑制作用 immunosuppressive effect 免疫抑制作用（immunosuppressive effect） immunosuppressive effect（免疫抑制作用） により日和見感染のリスクが上がる
• 高血糖・脂質異常：投与前後で血糖・脂質をモニタリングする
• 創傷治癒遅延：手術前後は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する
• シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） など強いCYP3A4阻害薬との併用時は用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要

副作用

まとめ

• mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）。FKBP-12FKBP-12（FK506-binding protein 12）と複合体を作りmTORC1を阻害し、蛋白質合成・細胞増殖・血管新生を抑える。
• シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） より経口吸収に優れた誘導体で、腫瘍治療（腎癌renal cell carcinoma腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌）・乳癌・膵NET）と移植免疫抑制 transplant immunosuppression 移植免疫抑制（transplant immunosuppression） transplant immunosuppression（移植免疫抑制） の両方に使われる珍しい立ち位置の薬。
• PI3K-AKT-mTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） は多くのがん種で活性化する「収束点」であり、特定のドライバー変異 driver mutation ドライバー変異（driver mutation） driver mutation（ドライバー変異） がなくても標的になりうる。
• CYP3A4で代謝。シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） との併用で血中濃度が約2倍に上昇するためTDMが必要。
• 口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・高血糖・脂質異常・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・易感染性が主な副作用プロファイル。