シロリムス

🧠 全体像：シロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） はタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）と同じFKBP12に結合する薬だが、その先に阻害するのがカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） ではなくmTORである点が決定的に違う。カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））が「IL-2を作らせない」薬であるのに対し、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） は「IL-2が出たあとの増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を止める」薬。この機序の違いが、CNI共通の弱点である腎血管収縮renal vasoconstriction 腎血管収縮（renal vasoconstriction）renal vasoconstriction（腎血管収縮） による腎毒性を持たないという利点に直結する一方、創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・蛋白尿という別の弱点を生む。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「T細胞のスイッチをどこで止めるか」という免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） 全体の軸は、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表を参照。同じmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） にエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）があり、こちらは移植だけでなく分子標的薬としても使われる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>-FKBP12複合体が<br>mTORC1を阻害"]
    C --> D["p70S6キナーゼの活性化が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin-dependent kinase (CDK)'>サイクリン依存性キナーゼ</span>の活性化が止まる"]
    E --> F["細胞周期が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='G1 phase'>G1期</span>からS期へ進めない"]
    F --> G["IL-2に刺激されたT細胞が増殖できない"]
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle cell'>血管平滑筋細胞</span>・線維芽細胞も<br>同じ経路で増殖が止まる"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-eluting stent'>薬剤溶出ステント</span>の原理"| G

💡 mTORはT細胞だけでなく血管平滑筋細胞 vascular smooth muscle cell血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell） vascular smooth muscle cell（血管平滑筋細胞）・線維芽細胞の増殖も制御する。 この非選択性が「薬剤溶出ステントdrug-eluting stent 薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント） で再狭窄 restenosis 再狭窄（restenosis） restenosis（再狭窄） を防ぐ」という循環器領域での応用につながっている一方、創傷治癒遅延という副作用の裏返しでもある。

薬物動態

⭐ カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） と同じCYP3A4・P糖蛋白で処理されるため、アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） との相互作用リスクも共有する。 米国の添付文書は強いCYP3A4・P糖蛋白の阻害薬（ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）など）と誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）の併用を避けるよう求める¹。日本ではこれらは併用注意で、可能な限り併用を避け、併用するならトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） を測って調節する²。シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）もシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） の濃度を上げるので、米国では同時に飲まずシクロスポリン ciclosporin シクロスポリン（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリン） の4時間後に服用する¹。

適応

承認された効能は国で大きく違う。 日本では移植の効能を持たない。

⚠️ 「CNIの代わりにシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） を使う」は添付文書上の用法ではない。 移植の効能を持つ米国でも、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） なしで移植直後から使う方法と、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） にCNIからシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） へ切り換える方法は、安全性・有効性が確立していない。前者は多施設試験 multicenter trial 多施設試験（multicenter trial） multicenter trial（多施設試験） で急性拒絶が有意に多く、腎機能の利点も見られなかった¹。

用法・用量

1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、食後か空腹時かを毎回そろえる。

• 日本では錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） と顆粒剤は生物学的に同等でない（顆粒剤の定常状態トラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） は錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） の1.23倍）。剤形を切り換えたら1〜2週後にトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） を確かめる²
• 米国では、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） を中止するとシロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） の濃度が下がるので増量が要る¹

外用ゲルtopical gel 外用ゲル（topical gel）topical gel（外用ゲル） （日本）：結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） に伴う皮膚病変に1日2回塗布する。1日最大塗布量は5歳以下0.4 g、6〜11歳0.6 g、12歳以上0.8 gが目安で、12週以内に改善しなければ継続の必要性を検討する。光線過敏症photosensitivity reaction 光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症） のおそれがあるので過度の紫外線曝露を避ける³。

禁忌・注意

• ⚠️ 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） では使わない（米国の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））。 新規の肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） でタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） と併用すると死亡・グラフトgraft グラフト（graft）graft（グラフト） 喪失が増え（22%対タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） 単独9%）、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） またはタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） との併用で肝動脈血栓症 hepatic artery thrombosis 肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis） hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症） が増えた（7%対対照2%）。多くは移植後30日以内に起こり、大半がグラフト graft グラフト（graft） graft（グラフト） 喪失か死亡に至った¹
• ⚠️ 肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） でも使わない。 新規の肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） で気管支吻合部 anastomosis 吻合部（anastomosis） anastomosis（吻合部） の裂開が報告され、多くは致死的だった¹。日本では、肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） の登録患者は投与を中止し、移植までに十分な休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を確保する²。リンパ脈管筋腫症lymphangioleiomyomatosis (LAM) リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)）lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症） は肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） の対象になりうる病気なので、この注意が実際に効く
• ⚠️ ほかの手術でも創傷治癒不良 impaired wound healing 創傷治癒不良（impaired wound healing） impaired wound healing（創傷治癒不良） を考えて術前に休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を設けることが望ましい（日本）²。米国ではリンパ嚢腫 cyst嚢腫（cyst） cyst（嚢腫）・創離開wound disruption 創離開（wound disruption）wound disruption（創離開） を含む創傷治癒の遅延が報告され、リンパ嚢腫 cyst 嚢腫（cyst） cyst（嚢腫） は用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） に増える。BMI 30超では創傷治癒不良 impaired wound healing 創傷治癒不良（impaired wound healing） impaired wound healing（創傷治癒不良） のリスクが高い可能性がある¹
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）（日本の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で3.0%）は、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） や投与量の増加でリスクが上がりうる。日本の目安は、画像所見だけで無症状なら継続、軽度の症状（日常生活に支障なし）なら改善まで休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）、酸素療法oxygen therapy 酸素療法（oxygen therapy）oxygen therapy（酸素療法） を要する重度なら中止して原則再開しない（有益性が上回れば中止前の半量から再開可）、挿管を要するなら中止²
• 蛋白尿：定期的に尿蛋白を測る。米国では維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） の腎移植患者でCNIから切り換えると蛋白尿が増え、ネフローゼ域蛋白尿nephrotic-range proteinuria ネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria）nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿） は9.2%（CNI継続群3.7%）、新規のネフローゼ症候群 nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） は2.2%（0.4%）だった¹²
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） との併用：シクロスポリン ciclosporin シクロスポリン（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリン） との長期併用で腎機能低下が進むので腎機能を密に監視する。CNI誘発性の溶血性尿毒症症候群 hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS） hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）・血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）のリスクも上がる。移植腎renal allograft 移植腎（renal allograft）renal allograft（移植腎） 機能の発現が遅れている例では、その回復を遅らせうる¹
• 脂質異常：米国の腎移植試験では高コレステロール血症 hypercholesterolemia 高コレステロール血症（hypercholesterolemia） hypercholesterolemia（高コレステロール血症） 43〜46%・高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） 45〜57%（対照は各23%）で、最大90%が脂質低下薬 lipid-lowering drug 脂質低下薬（lipid-lowering drug） lipid-lowering drug（脂質低下薬） を要した。スタチン・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） 併用では横紋筋融解症 rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis） rhabdomyolysis（横紋筋融解症） に注意する¹
• 血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）：ACE阻害薬などとの併用でリスクが上がりうる¹²
• 体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）：末梢浮腫 peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema） peripheral edema（末梢浮腫）・リンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫）・胸水・腹水・心嚢液貯留pericardial effusion 心嚢液貯留（pericardial effusion）pericardial effusion（心嚢液貯留） （心タンポナーデを含む）¹
• 感染症：日和見感染、BKウイルス腎症BK virus nephropathyBKウイルス腎症（BK virus nephropathy）BK virus nephropathy（BKウイルス腎症）、進行性多巣性白質脳症progressive multifocal leukoencephalopathy, PML進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）progressive multifocal leukoencephalopathy, PML（進行性多巣性白質脳症）。米国は移植後1年間のニューモシスチス肺炎予防 Pneumocystis prophylaxis ニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis） Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防） と3か月間のCMV予防を勧める¹。日本は投与前に肝炎ウイルス・結核などの感染の有無を確認する²
• 妊娠・生殖：動物で胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） があり、妊娠可能な女性は投与中と終了後12週間は確実に避妊する。日本では妊婦は禁忌。男性では無精子症 azoospermia無精子症（azoospermia） azoospermia（無精子症）・乏精子症oligozoospermia (oligospermia) 乏精子症（oligozoospermia (oligospermia)）oligozoospermia (oligospermia)（乏精子症） が起こりうる（多くは中止で回復）¹²
• 生ワクチン：日本では併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、米国でも投与中は避ける

副作用

副作用の顔ぶれは使う場面で変わる。

⚠️ 皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） を防ぐため、日光・紫外線への曝露を衣服と日焼け止め sunscreen 日焼け止め（sunscreen） sunscreen（日焼け止め） で減らす¹。

まとめ

• mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）。FKBP12に結合する点はタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） と同じだが、その先で阻害するのはカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） ではなくmTOR。
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） が「IL-2を作らせない」のに対し、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） は「IL-2に反応させない（増殖を止める）」。
• 機序が異なるため単独ではCNIのような腎毒性は少ないが、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） との長期併用で腎機能が落ち、蛋白尿も起こす。口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） が別の弱点。
• 同じmTORが血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） の増殖も制御するため、薬剤溶出ステントdrug-eluting stent 薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント） の再狭窄 restenosis 再狭窄（restenosis） restenosis（再狭窄） 予防にも応用される。
• CYP3A4・P糖蛋白で処理されるためCNIと同様アゾール系 azole antifungalsアゾール系（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） との相互作用に注意し、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） で調節する。半減期が約62時間と長く、用量変更後は7〜14日待ってから次の調節をする。
• 効能は国で違う：米国は腎移植とリンパ脈管筋腫症 lymphangioleiomyomatosis (LAM)リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)） lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症）、日本はリンパ脈管筋腫症 lymphangioleiomyomatosis (LAM) リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)） lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症） と難治性脈管腫瘍・脈管奇形（外用ゲルtopical gel 外用ゲル（topical gel）topical gel（外用ゲル） は結節性硬化症 Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis） Tuberous sclerosis（結節性硬化症） の皮膚病変）で、日本に移植の効能はない。
• 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） （死亡・グラフトgraft グラフト（graft）graft（グラフト） 喪失・肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症））と肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） （気管支吻合部 anastomosis 吻合部（anastomosis） anastomosis（吻合部） 裂開）では使用を推奨しないとする。手術前は創傷治癒不良 impaired wound healing 創傷治癒不良（impaired wound healing） impaired wound healing（創傷治癒不良） を考えて休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。
• 日本では妊婦と生ワクチン接種が禁忌。妊娠可能な女性は終了後12週間まで避妊する。