シロリムス

🧠 全体像：シロリムス sirolimus シロリムス（sirolimus） sirolimus（シロリムス） はタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）と同じFKBP12に結合する薬だが、その先に阻害するのがカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） ではなくmTORである点が決定的に違う。カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））が「IL-2IL-2（interleukin-2）を作らせない」薬であるのに対し、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） は「IL-2が出たあとの増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を止める」薬。この機序の違いが、CNI共通の弱点である腎毒性が少ないという利点に直結する一方、創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） という別の弱点を生む。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「T細胞のスイッチをどこで止めるか」という免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） 全体の軸は、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表を参照。同じmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） にエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）があり、こちらは移植だけでなく分子標的薬としても使われる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>-FKBP12複合体が<br>mTORC1を阻害"]
    C --> D["p70S6キナーゼの活性化が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin-dependent kinase (CDK)'>サイクリン依存性キナーゼ</span>の活性化が止まる"]
    E --> F["細胞周期が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='G1 phase'>G1期</span>からS期へ進めない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>に刺激されたT細胞が増殖できない"]
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle cell'>血管平滑筋細胞</span>・線維芽細胞も<br>同じ経路で増殖が止まる"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-eluting stent'>薬剤溶出ステント</span>の原理"| G

💡 mTORはT細胞だけでなく血管平滑筋細胞 vascular smooth muscle cell血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell） vascular smooth muscle cell（血管平滑筋細胞）・線維芽細胞の増殖も制御する。 この非選択性が「薬剤溶出ステントdrug-eluting stent 薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント） で再狭窄 restenosis 再狭窄（restenosis） restenosis（再狭窄） を防ぐ」という循環器領域での応用につながっている一方、創傷治癒遅延という副作用の裏返しでもある。

薬物動態

⭐ カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） と同じCYP3A4で代謝されるため、アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） との相互作用リスクも共有する。 ただし腎毒性そのものは機序上生じにくい。

適応

用法・用量

移植：負荷投与ののち維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） へ移行し、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） を指標に調整する。LAM：肺機能・トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） をみながら継続する長期治療。食事の影響を受けるため、毎回同じタイミング（食前または食後）で服用することが重要。実際の用量は適応・年齢・体重・肝腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 後の早期投与は禁忌に近い扱い。 肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis 肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症） のリスクを上げるとされ、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） では用いない
• ⚠️ 周術期は創傷治癒遅延のため休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。 手術予定がある場合は事前に相談する
• 間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）を起こすことがあり、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）・呼吸困難があれば早期に評価し、重症例では中止する
• 蛋白尿を悪化させることがあり、特に腎機能低下例では注意する
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） と併用する場合、相加的additive 相加的（additive）additive（相加的） な腎毒性・骨髄抑制に注意する

副作用

まとめ

• mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）。FKBP12に結合する点はタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） と同じだが、その先で阻害するのはカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） ではなくmTOR。
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） が「IL-2を作らせない」のに対し、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） は「IL-2に反応させない（増殖を止める）」。
• 機序が異なるため腎毒性はCNIより少ないが、代わりに創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） という別の弱点を持つ。
• 同じmTORが血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） の増殖も制御するため、薬剤溶出ステントdrug-eluting stent 薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント） の再狭窄 restenosis 再狭窄（restenosis） restenosis（再狭窄） 予防にも応用される。
• CYP3A4で代謝されるためCNIと同様アゾール系 Azolesアゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） との相互作用に注意。
• 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 後の早期投与は肝動脈血栓症 hepatic artery thrombosis 肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis） hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症） リスクのため避ける。周術期は創傷治癒遅延のため休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。
• リンパ脈管筋腫症lymphangioleiomyomatosis (LAM) リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)）lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症） （LAM）などmTOR経路 mTOR pathway mTOR経路（mTOR pathway） mTOR pathway（mTOR経路） が過活性化する疾患にも用いられる。