Drug Atlas · B29 Immunosuppressants / 免疫抑制薬 · 必修

シロリムス

sirolimus

分類: Immunosuppressants / 免疫抑制薬
商品名（日本）: ラパリムス
商品名（EU）: Rapamune
科目: Pharmacology
トピック: B29: Immunopharmacology II (Inhibitors of cytokine gene expression, 5-ASA derivatives)
副作用: 末梢浮腫
相互作用: ポサコナゾール
対象疾患: Kasabach-Merritt現象カポジ肉腫
原因となる疾患: 脂質異常症

🧠 全体像：シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）はタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）と同じFKBP12に結合する薬だが、その先に阻害するのがカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）ではなくmTORである点が決定的に違う。カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））が「IL-2を作らせない」薬であるのに対し、シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）は「IL-2が出たあとの増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を止める」薬。この機序の違いが、CNI共通の弱点である腎毒性が少ないという利点に直結する一方、創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）という別の弱点を生む。

薬効群の中での位置づけ

	カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス））	シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）（mTOR阻害）
止める段階	IL-2の産生	IL-2への反応（増殖）
結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）	cyclophilin/FKBP12	FKBP12
最終標的	カルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）	mTOR（mTORC1）
腎毒性	共通の弱点	少ない（機序が異なるため）
特徴的な副作用	歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）/多毛CsA多毛（CsA）CsA（多毛）、耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）/神経毒性Tac神経毒性（Tac）Tac（神経毒性）	創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）

⭐ 「T細胞のスイッチをどこで止めるか」という免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）全体の軸は、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）の「薬効群の中での位置づけ」表を参照。同じmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）にエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）があり、こちらは移植だけでなく分子標的薬としても使われる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>が細胞内に入る"] --> B["FKBP12に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sirolimus'>シロリムス</span>-FKBP12複合体が<br>mTORC1を阻害"]
    C --> D["p70S6キナーゼの活性化が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin-dependent kinase (CDK)'>サイクリン依存性キナーゼ</span>の活性化が止まる"]
    E --> F["細胞周期が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='G1 phase'>G1期</span>からS期へ進めない"]
    F --> G["IL-2に刺激されたT細胞が増殖できない"]
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle cell'>血管平滑筋細胞</span>・線維芽細胞も<br>同じ経路で増殖が止まる"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-eluting stent'>薬剤溶出ステント</span>の原理"| G

💡 mTORはT細胞だけでなく血管平滑筋細胞vascular smooth muscle cell血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell）vascular smooth muscle cell（血管平滑筋細胞）・線維芽細胞の増殖も制御する。この非選択性が「薬剤溶出ステントdrug-eluting stent薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント）で再狭窄restenosis再狭窄（restenosis）restenosis（再狭窄）を防ぐ」という循環器領域での応用につながっている一方、創傷治癒遅延という副作用の裏返しでもある。

薬物動態

項目	値・特徴
経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ）	低い（約15%）
食事の影響	高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）で吸収が変化するため、毎回食後か毎回食前かを一定にする
代謝	CYP3A4で肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（P糖蛋白の基質でもある）
排泄	主に糞便中
半減期	約60時間と長い（1日1回投与が可能な理由）
モニタリング	トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）でモニタリングする。半減期が長いため定常状態への到達に日数を要する

⭐ カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）と同じCYP3A4で代謝されるため、アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース）との相互作用リスクも共有する。ただし腎毒性そのものは機序上生じにくい。

適応

領域	使いどころ
移植	腎移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）予防（カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）の腎毒性を避けたい・減量したい症例でのCNI温存/代替として使われることが多い）
循環器	薬剤溶出ステントdrug-eluting stent薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント）（局所からの溶出で血管平滑筋vascular smooth muscle血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋）の増殖・再狭窄restenosis再狭窄（restenosis）restenosis（再狭窄）を抑える）
呼吸器	リンパ脈管筋腫症LAMリンパ脈管筋腫症（LAM）LAM（リンパ脈管筋腫症）：TSC1/TSC2経路の異常によるmTOR過活性化を標的に、肺機能低下を抑える

用法・用量

移植：負荷投与ののち維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）へ移行し、トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）を指標に調整する。LAM：肺機能・トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）をみながら継続する長期治療。食事の影響を受けるため、毎回同じタイミング（食前または食後）で服用することが重要。実際の用量は適応・年齢・体重・肝腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）後の早期投与は禁忌に近い扱い。 肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症）のリスクを上げるとされ、肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）では用いない
⚠️ 周術期は創傷治癒遅延のため休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する。 手術予定がある場合は事前に相談する
間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）を起こすことがあり、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）・呼吸困難があれば早期に評価し、重症例では中止する
蛋白尿を悪化させることがあり、特に腎機能低下例では注意する
カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）と併用する場合、相加的additive相加的（additive）additive（相加的）な腎毒性・骨髄抑制に注意する

副作用

頻度	内容
高頻度	口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）、高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）（LDL・トリグリセリド上昇）、末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）
注意	創傷治癒遅延、骨髄抑制（貧血・血小板減少）、蛋白尿
重篤・まれ	間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症）（肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）での使用時）、リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）

まとめ

mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）。FKBP12に結合する点はタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）と同じだが、その先で阻害するのはカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）ではなくmTOR。
カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）が「IL-2を作らせない」のに対し、シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）は「IL-2に反応させない（増殖を止める）」。
機序が異なるため腎毒性はCNIより少ないが、代わりに創傷治癒遅延・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）という別の弱点を持つ。
同じmTORが血管平滑筋vascular smooth muscle血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋）の増殖も制御するため、薬剤溶出ステントdrug-eluting stent薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント）の再狭窄restenosis再狭窄（restenosis）restenosis（再狭窄）予防にも応用される。
CYP3A4で代謝されるためCNIと同様アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）との相互作用に注意。
肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）後の早期投与は肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症）リスクのため避ける。周術期は創傷治癒遅延のため休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する。
リンパ脈管筋腫症LAMリンパ脈管筋腫症（LAM）LAM（リンパ脈管筋腫症）などmTOR経路が過活性化する疾患にも用いられる。