Rosai-Dorfman病

🧠 全体像：Rosai-Dorfman病 Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease） Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病） は、洞を埋め尽くすように増える大型の組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） が emperipolesis——リンパ球を丸ごと胞体に取り込んだまま生かしておく現象——を示すことを特徴とする組織球症である。旧称の「洞組織球症を伴う巨大リンパ節症sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (SHML)洞組織球症を伴う巨大リンパ節症（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (SHML)）sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (SHML)（洞組織球症を伴う巨大リンパ節症）」が示すとおり、典型像は若年者の両側性・無痛性の巨大な頸部リンパ節腫脹 cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy） cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）である。学習の幹は3つ——①ランゲルハンス細胞組織球症 Langerhans cell histiocytosis ランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis） Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症） とはS100陽性は共通だがCD1a・CD207が陰性である点で分かれる、②節外病変が4割強あり腎・肺に及ぶと予後が悪い、③多くは自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） しうるのでまず経過観察、という治療の入り口である。

位置づけ：5群分類のR群

2016年の組織球症分類改訂は組織球症をL・C・R・M・Hの5群に整理し、本症を単独でR群に置いた¹。ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）とErdheim-Chester病Erdheim-Chester diseaseErdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病）がまとめられたL群とは別の群である。R群には家族性型、古典的節性型、節外型、腫瘍関連型、免疫疾患関連型が含まれる。

⚠️ 皮膚限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） は同じ分類のC群（皮膚・粘膜組織球症）側に置かれている¹。「Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman diseaseRosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病）」という同じ名前でも、分類上の居場所が病変分布で変わる点は取り違えやすい。

疫学

有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は20万人に1人、米国で年間およそ100例と見積もられている。発症年齢の平均は20.6歳と若年に寄り、男性と黒人に多い。ただし皮膚限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） はアジア人女性に多いという逆の偏りを示す²。

病理：emperipolesisは手掛かりであって必須条件ではない

リンパ節では洞が拡張し、淡明な核と「水様透明」と表現される豊富な胞体を持つ大型組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） で満たされる。この組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） の胞体の中を、リンパ球・形質細胞・好中球・赤血球が壊されずに通り抜けている像が emperipolesis である²。

💡 emperipolesis は貪食ではない。 取り込まれた細胞は消化されず無傷のまま存在する。血球貪食症候群hemophagocytic syndrome 血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome）hemophagocytic syndrome（血球貪食症候群） でみられる血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）の像とは、細胞が壊れているかどうかで意味が違う。

⚠️ emperipolesis は診断の補助であって必須ではない²。節外病変では線維化が強く、組織球histiocyte 組織球（histiocyte）histiocyte（組織球） が疎らで emperipolesis を見つけにくい。免疫染色まで進む。

⭐ S100陽性だけでは分けられない。決着はCD1aとCD207でつける¹。この2つが陰性であることがR群の側に置く根拠になる。

分子病態：反応性か腫瘍性か

かつて反応性の増殖と考えられてきたが、病変組織の次世代シークエンス next-generation sequencing, NGS 次世代シークエンス（next-generation sequencing, NGS） next-generation sequencing, NGS（次世代シークエンス） で KRAS・NRAS・MAP2K1・ARAF の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が同定されている²。21例の検討では7例（33%）に KRAS 変異4例と MAP2K1 変異3例が相互排他的 mutually exclusive 相互排他的（mutually exclusive） mutually exclusive（相互排他的） に認められ、著者らは少なくとも変異例についてクローン性の組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） 性疾患であると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した³。

⚠️ BRAF V600E変異は検出されない。 Erdheim-Chester病Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病） の約半数がBRAF V600Eで駆動されるのに対し、Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病） では21例中0例³、別の23検体でも0例であった²。MAPK経路の活性化という点は共通でも、入り口の遺伝子が違う——この差が治療薬の選び方に直結する。

臨床像

flowchart TD
    A["両側性・無痛性の<br>巨大な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cervical lymphadenopathy'>頸部リンパ節腫脹</span>"] --> B["発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='night sweat'>寝汗</span>・体重減少<br>を伴うことがある"]
    A --> C["リンパ節生検"]
    C --> D["洞内の大型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='histiocyte'>組織球</span><br>emperipolesis"]
    D --> E["S100陽性<br>CD1a陰性・CD207陰性"]
    E --> F["節外病変の検索<br>皮膚・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinonasal (nasal cavity and paranasal sinuses)'>鼻副鼻腔</span>・骨・中枢神経・腎・肺"]
    F --> G["自己免疫疾患・リンパ腫の併存を評価"]

⚠️ 頻度が低い部位ほど致命的である。 腎・肝・呼吸器の病変を伴う多発節外病変が予後不良因子であり、頻度2〜4%の肺・腎病変に40%台の死亡率が報告されている²。「まれだから軽い」と読まない。

検査所見Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） は非特異的で、正球性正色素性貧血normocytic normochromic anemia 正球性正色素性貧血（normocytic normochromic anemia）normocytic normochromic anemia（正球性正色素性貧血） （67%）、好中球増加neutrophilia 好中球増加（neutrophilia）neutrophilia（好中球増加） を伴う白血球増加 leukocytosis 白血球増加（leukocytosis） leukocytosis（白血球増加） （60%）、赤沈亢進elevated erythrocyte sedimentation rate赤沈亢進（elevated erythrocyte sedimentation rate）elevated erythrocyte sedimentation rate（赤沈亢進）、高ガンマグロブリン血症hypergammaglobulinemia 高ガンマグロブリン血症（hypergammaglobulinemia）hypergammaglobulinemia（高ガンマグロブリン血症） がみられる²。

鑑別

治療

⭐ 最初の選択肢は「治療しないこと」である。 無症候の節性病変では経過観察が適切で、20〜50%が自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する²。

⭐ MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） が使えるのは、BRAF V600Eが無くてもMAPK経路が動いているからである。 米国添付文書はコビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） に「成人の組織球系腫瘍 histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm） histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） に対する単剤療法monotherapy単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法）」という適応を与えており、根拠となった26例の単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） にはRosai-Dorfman病 Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease） Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病） 4例が含まれ、PETPET（positron emission tomography）判定の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は76.9%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 61.5%）であった⁴。⚠️ 悪性黒色腫でのコビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）はベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）併用が前提だが、組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） ではBRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） を併用しない単剤である点が逆になる。

まとめ

• Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病） は2016年改訂分類で単独のR群を成す組織球症で、L群のランゲルハンス細胞組織球症 Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis） Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）・Erdheim-Chester病Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病） とは別枠である。
• 典型像は若年者（平均20.6歳）の両側性・無痛性の巨大な頸部リンパ節腫脹 cervical lymphadenopathy 頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy） cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹） だが、節外病変が43%、多臓器病変multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement）multiorgan involvement（多臓器病変） が19%にある。
• 病理の核はemperipolesis（無傷のまま胞体を通り抜ける血球）だが必須所見ではない。S100陽性・CD1a陰性・CD207陰性で確定に近づく。
• KRAS・MAP2K1 の相互排他的 mutually exclusive 相互排他的（mutually exclusive） mutually exclusive（相互排他的） な体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が33%に見つかり、少なくともその一部はクローン性である。BRAF V600Eは検出されない点がErdheim-Chester病 Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease） Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病） と対照的。
• 無症候例は経過観察でよく20〜50%が自然寛解 spontaneous remission 自然寛解（spontaneous remission） spontaneous remission（自然寛解） する。治療を要する場合はステロイド・シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）・メトトレキサート・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）・放射線、そして単剤のMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） （コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ））が選択肢になる。
• 肺（2%・死亡率45%）と腎（4%・死亡率40%）の病変は頻度が低い一方で予後を大きく損なう。