Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬

ベムラフェニブ

vemurafenib

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬
商品名（日本）: ゼルボラフ
商品名（EU）: Zelboraf
科目: PharmacologyPathologyHistopathology
トピック: B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)病理学 B/24：腫瘍治療（外科・放射線・化学療法・分子標的・免疫療法）病理学 C/102：メラノサイト系腫瘍組織病理 H2-099B：悪性黒色腫の危険因子・分子病理・所見
副作用: 発熱皮疹関節痛薬疹
対象疾患: 悪性黒色腫有毛細胞白血病

🧠 全体像：ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）はBRAF V600E変異を狙い撃ちする低分子阻害薬の第一号で、コンパニオン診断薬companion diagnosticコンパニオン診断薬（companion diagnostic）companion diagnostic（コンパニオン診断薬）と同時に2011年承認された。MAPK経路総論common features総論（common features）common features（総論）とBRAF＋MEK併用の一般論はダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）に譲り、ここでは固有のparadoxical activation（BRAF野生型細胞でRAF二量体形成を介しMAPK経路をかえって活性化させる現象）と、それに由来する皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）の誘発、光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）に焦点を当てる。

薬効群の中での位置づけ

薬剤	位置づけ	特徴
ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）（単独またはコビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用）	BRAF V600E阻害薬の第一号（2011年承認）	コンパニオン診断薬companion diagnosticコンパニオン診断薬（companion diagnostic）companion diagnostic（コンパニオン診断薬）と同日承認。光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）・関節痛・皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）が多い
ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）	同じBRAF＋MEK二重阻害の併用療法	発熱が特徴的。間接比較では全体の忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）がやや良好

⭐ 未治療進行黒色腫675例のBRIM-3試験（ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）対照、Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516）の初報では奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）48% 対 5%、6か月生存率survival生存率（survival）survival（生存率）84% 対 64%と大きく上回った。全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）の中央値13.6か月対 9.7か月は、その後の追跡報告（McArthur GA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:323-332）で示された数値である。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600E変異細胞<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>が選択的に結合・阻害"]
    B --> C["MAPK経路（RAF→MEK→ERK）を遮断"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖抑制"]
    E["BRAF野生型細胞<br>（潜在するRAS変異細胞）"] --> F["BRAF-CRAF<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimerization'>ヘテロ二量体形成</span>"]
    F -.->|"paradoxical activation"| G["MAPK経路がかえって活性化"]
    G --> H["潜在RAS変異クローンの増殖が加速"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC'>皮膚有棘細胞癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratoacanthoma'>角化棘細胞腫</span>・<br>新規母斑・二次性RAS変異腫瘍"]
    G --> J["MEK阻害薬併用でMEKを<br>直接阻害し活性化経路も遮断"]

💡 なぜBRAF変異細胞では抑制、野生型細胞では逆に活性化するのか。 ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）はBRAFのATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）に結合する際、BRAF-CRAFヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）を安定化させる。V600E変異細胞は単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）で経路を駆動するため単純に阻害されるが、野生型細胞（特にRAS変異を併せ持つ細胞）ではこの二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）がCRAFを介した再活性化につながる。皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）の多くにRAS変異（特にHRAS）が見つかり、既存の潜在病変の増殖が加速する（Su F, et al. N Engl J Med. 2012;366:207-215）。coBRIM試験（併用対単剤、495例、Larkin J, et al. N Engl J Med. 2014;371:1867-1876）では皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）が3%対11%と、併用で明確に低下した。

薬物動態

項目	値・特徴
代謝	主にCYP3A4で代謝される基質であり、CYP3A4・CYP1A2を阻害する
半減期	約57時間（定常状態到達までおよそ15〜21日）
蛋白結合	>99%（アルブミン・α1酸性糖蛋白alpha-1 acid glycoprotein (AAG)α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)）alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白））
食事の影響	高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）で曝露量AUC曝露量（AUC）AUC（曝露量）が約5倍に増加するため、食事条件を一定に保って服用する

⚠️ CYP1A2阻害により、CYP1A2基質薬の血中濃度を上げうる。 CYP3A4阻害・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）との併用でも自身の血中濃度が変動する。

適応

領域	使いどころ
皮膚	BRAF V600変異陽性の切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移性悪性黒色腫（単剤またはコビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用）
血液・組織球histiocyte組織球（histiocyte）histiocyte（組織球）系	米国ではBRAF V600変異陽性のErdheim-Chester病Erdheim-Chester diseaseErdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病）にも適応（VE-BASKET試験22例、ORR 54.5%、Diamond EL, et al. JAMA Oncol. 2018;4:384-388）

用法・用量

悪性黒色腫では1日2回960 mgを内服し、コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用時はコビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）1日1回60 mgを28日中21日間併用する。皮膚毒性・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・QT延長に応じ休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量し、実際の用量は添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ BRAF野生型腫瘍への投与は避ける：paradoxical activationで腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）を促進しうるため、投与前のBRAF V600変異確認が必須
光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）：UVA誘発性の重度の日焼け様反応で、日焼け止め・遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）衣・直射日光回避を指導する
QT延長：QTccorrected QT intervalQTc（corrected QT interval）corrected QT interval（QTc） 500 msを超えれば休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）し、電解質異常やQT延長薬との併用を避ける
重症皮膚有害反応severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症皮膚有害反応（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症皮膚有害反応）：SJS/TEN、DRESS症候群DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)DRESS症候群（DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)）DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)（DRESS症候群）の報告があり、粘膜疹・表皮剥離epidermal detachment表皮剥離（epidermal detachment）epidermal detachment（表皮剥離）・発熱を伴う薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹）では被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）を直ちに中止する
肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：投与前後で定期的に評価する

副作用

頻度	内容
高頻度	皮疹、光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）、関節痛、発熱、悪心、疲労
注意	皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）（コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用で頻度低下）、QT延長、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）
重篤・まれ	SJS/TEN、DRESS症候群DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)DRESS症候群（DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)）DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)（DRESS症候群）、二次性の非皮膚悪性腫瘍cutaneous malignancy (skin cancer)皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)）cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍）（RAS変異腫瘍）

まとめ

BRAF V600E変異特異的阻害薬specific inhibitor特異的阻害薬（specific inhibitor）specific inhibitor（特異的阻害薬）の第一号として2011年、コンパニオン診断薬companion diagnosticコンパニオン診断薬（companion diagnostic）companion diagnostic（コンパニオン診断薬）と同時に承認された。
BRAF野生型細胞でのRAF二量体形成によるparadoxical activationが皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）・新規母斑を誘発する核心的機序で、コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）併用でこれを抑えられる（coBRIM試験）。
ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）と比べ、光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）（UVA誘発性で日焼け止め・遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）指導が必要）・関節痛・皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）はベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）側に、発熱はダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）側に多いとする間接比較がある。
QT延長、SJS/TEN、DRESS症候群DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)DRESS症候群（DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)）DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)（DRESS症候群）に注意する。
悪性黒色腫のほか、米国ではErdheim-Chester病Erdheim-Chester diseaseErdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病）にも適応がある。
CYP3A4基質かつCYP1A2阻害薬で、他剤の血中濃度に影響しうる。