腫瘍治療（外科・放射線・化学療法・分子標的・免疫療法）

🧠 全体像：癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） は腫瘍そのものを取り除く局所療法 local therapy 局所療法（local therapy） local therapy（局所療法） （手術・放射線）と、全身に及ぶ細胞を標的とする全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） （化学療法・分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）・ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）・免疫療法）に大別され、全身療法systemic therapy 全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法） の中でも化学療法は非特異的にDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷を起こす一方、分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）・免疫療法は特定の分子・免疫機構を狙う点で作用機序が根本的に異なる。

概要

癌治療cancer therapy 癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療） は局所（手術、放射線療法）と全身（化学療法、ホルモン、標的、免疫療法）に分けられ、ますます精密医療precision medicine精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療）（「適切な薬を、適切な患者に、適切な用量で、適切な時に」）に導かれる。

局所療法

• 手術 — 根治的と姑息的 palliative姑息的（palliative） palliative（姑息的）、領域リンパ節regional lymph node 領域リンパ節（regional lymph node）regional lymph node（領域リンパ節） の切除。病理医が断端を評価。
• 放射線療法 — 電離放射線ionizing radiation 電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線） がDNA損傷を起こす。術後または単独で、しばしば化学療法と併用。分割して照射するのは、正常組織の回復と腫瘍細胞の感受性回復の差を利用するためで、この原理は4R（Repair：亜致死損傷 sublethal damage 亜致死損傷（sublethal damage） sublethal damage（亜致死損傷） の修復、再分布redistribution 再分布（redistribution）redistribution（再分布） ：感受性の高い周期への移行、Reoxygenation：低酸素腫瘍細胞の再酸素化、Repopulation：再増殖）として説明される。これに内因性放射線感受性 radiosensitivity 放射線感受性（radiosensitivity） radiosensitivity（放射線感受性） を加えた5Rへ拡張され、さらに照射が局所・全身（アブスコパル効果abscopal effectアブスコパル効果（abscopal effect）abscopal effect（アブスコパル効果））の抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） 応答を引き起こすことから、免疫応答の再活性化を「第6のR」とみなす提案もある¹。

化学療法

DNA損傷・細胞周期阻害を起こす細胞増殖抑制・細胞傷害薬：

分子標的療法

• モノクローナル抗体（「-mab」）： リツキシマブ（抗CD20、B細胞リンパ腫）、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（抗HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）、乳癌）、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）（抗EGFR、結腸）。
• 小分子阻害薬（多くはキナーゼ阻害薬で語尾「-nib」）： エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）／ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）（EGFR、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌））、クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）（ALK、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌））、ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）（BRAF、黒色腫）、イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）（BCR-ABL、CMLCML（chronic myeloid leukemia）＝慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病））、スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）（VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）受容体などの受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌））、イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（BTK）、ラロトレクチニブ（NTRK融合NTRK fusion NTRK融合（NTRK fusion）NTRK fusion（NTRK融合） 遺伝子、発生臓器を問わない適応）。ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）（BCL-2）はキナーゼではなく抗アポトーシス蛋白 anti-apoptotic protein 抗アポトーシス蛋白（anti-apoptotic protein） anti-apoptotic protein（抗アポトーシス蛋白） BCL-2を阻害する小分子薬で、語尾も「-clax」である。

⚠️ 分子標的療法targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法） の多くで、治療中に耐性が生じる。 イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 治療中のCMLでは、標的キナーゼであるBCR-ABLのキナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） 変異が獲得耐性 acquired resistance 獲得耐性（acquired resistance） acquired resistance（獲得耐性） の主要な機序であり、変異部位によって第2世代薬（ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）、ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ））への感受性が異なり、T315I変異は多くのキナーゼ阻害薬に抵抗性を示す²。エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）／ゲフィチニブgefitinib ゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ） でもEGFR T790M変異による耐性が生じ、これに対応する第3世代薬（オシメルチニブosimertinibオシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ））が開発された——耐性の獲得とそれに対応する次世代薬の開発という同じパターンが分子標的療法 targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy） targeted therapy（分子標的療法） で繰り返し見られる。

💡 「腫瘍の遺伝子変異に基づいて臓器横断的に承認される」薬が登場している。 NTRK融合NTRK fusion NTRK融合（NTRK fusion）NTRK fusion（NTRK融合） 遺伝子陽性で中枢神経以外を原発とする進行固形腫瘍159例（成人・小児、多様な組織型）を対象にしたラロトレクチニブの統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、組織型を問わず評価可能例153例中121例（79%）が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） し、うち24例（16%）は完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） だった³。同様に、MSI-H/dMMR固形腫瘍でもペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） が米国では発生臓器を問わず承認されている（国・地域で適応の書き方が違う。詳細は次項）。これらは腫瘍の発生臓器ではなく遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） （バイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー））だけで薬剤の適応が決まる臓器横断的承認tumor-agnostic approval臓器横断的承認（tumor-agnostic approval）tumor-agnostic approval（臓器横断的承認）の代表例である。

ホルモン療法・免疫療法

• ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） — タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）（ER陽性乳癌）、抗アンドロゲン薬antiandrogen 抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬） （ビカルタミドbicalutamideビカルタミド（bicalutamide）bicalutamide（ビカルタミド）・エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）など。前立腺癌）。
• 免疫療法 — チェックポイント阻害薬checkpoint inhibitorチェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor）checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬）（抗PD-1＝ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）・ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）、抗PD-L1、抗CTLA-4＝イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））、CAR-T細胞（キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor (CAR) キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor (CAR)）chimeric antigen receptor (CAR)（キメラ抗原受容体） T細胞。B細胞性腫瘍への抗CD19＝チサゲンレクルユーセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（チサゲンレクルユーセル）など、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） への抗BCMA）、腫瘍ワクチン。ペムブロリズマブpembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ） はMSI-H（マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSI マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性） が高い）/dMMR（ミスマッチ修復mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） 機能欠損）固形腫瘍・高腫瘍遺伝子変異量 tumor mutational burden 腫瘍遺伝子変異量（tumor mutational burden） tumor mutational burden（腫瘍遺伝子変異量） 固形腫瘍に対し発生臓器を問わず承認された最初期の薬剤である。米国FDAFDA（Food and Drug Administration）は2017年、既治療のMSI-H/dMMR固形腫瘍に対し原発部位ではなく共通のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） に基づく初の癌治療 cancer therapy 癌治療（cancer therapy） cancer therapy（癌治療） 承認としてペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） を承認した⁴。⚠️ ただし欧州連合 association 連合（association） association（連合） （EUEU, European Union）の承認はこの形をとらず、MSI-H/dMMRの適応は大腸癌・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・胃癌・小腸癌small bowel cancer小腸癌（small bowel cancer）small bowel cancer（小腸癌）・胆道癌biliary tract cancer 胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌） と癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） ごとに列挙されている⁵。「臓器横断的承認tumor-agnostic approval臓器横断的承認（tumor-agnostic approval）tumor-agnostic approval（臓器横断的承認）」は国・地域の承認に依存する言い方である。大腸癌以外の既治療MSI-H/dMMR固形腫瘍（子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・胃癌・小腸癌small bowel cancer 小腸癌（small bowel cancer）small bowel cancer（小腸癌） など）を組み入れたKEYNOTE-158試験の更新解析では、有効性解析対象321例で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 30.8%、奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値47.5か月であった⁶。

⚠️ 免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） の効き方は腫瘍によって全く異なる。 効果は腫瘍の免疫原性 immunogenicity免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性）・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） 機構に左右され、奏効(treatment) response 奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効） しやすい腫瘍種とほとんど奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） しない腫瘍種の差が大きい（腫瘍免疫antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity）antitumor immunity（腫瘍免疫） と免疫監視 immune surveillance免疫監視（immune surveillance） immune surveillance（免疫監視）を参照）。免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） （irAE）は化学療法の副作用と質的に異なり、解除された免疫が正常臓器を攻撃することで生じ、治療中止後にも発症しうる多臓器疾患 multisystem disease 多臓器疾患（multisystem disease） multisystem disease（多臓器疾患） で、心筋炎など稀だが致死的な病型を含む⁷。

⚠️ CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） にはサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）とICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群））という特有の急性期合併症がある。 CRSはIL-6を中心とする全身性炎症反応 systemic inflammatory response 全身性炎症反応（systemic inflammatory response） systemic inflammatory response（全身性炎症反応） で、CD19標的CAR-T試験では頻度が最大100%と報告されている。2018年の総説は、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） では発熱がCRS発症に平均3日先行するとして、発熱をCRSを疑う最初の徴候に位置づけた⁸。その後の米国移植細胞治療 cell therapy 細胞治療（cell therapy） cell therapy（細胞治療） 学会（ASTCT）2019年コンセンサスは、38℃以上の発熱をCRSの前提条件とし（解熱薬antipyretic 解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬） や抗サイトカイン療法 anticytokine therapy 抗サイトカイン療法（anticytokine therapy） anticytokine therapy（抗サイトカイン療法） を受けた後の重症度評価には発熱を要しない）、CRSの重症度を低血圧と低酸素の程度で、ICANSの重症度をICEスコア ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)） ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） （見当識orientation見当識（orientation）orientation（見当識）・呼称・指示遵守・書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）・注意の10点）・意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・頭蓋内圧亢進／脳浮腫のうち最も重い領域で、それぞれ別々にグレード分類 Grading グレード分類（Grading） Grading（グレード分類） する。ICANSはCRSの経過中か、より多くはCRSに続いて生じ、CRSに先行することはまれである⁹。治療では抗IL-6受容体 IL-6 receptor, IL-6R IL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R） IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体） 抗体のトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）が用いられる。CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） は現在B細胞性の白血病・リンパ腫・多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） などに承認されている。

💡 ポイント： 局所（手術、放射線）と全身。化学療法の分類：アルキル化剤alkylating agentsアルキル化剤（alkylating agents）alkylating agents（アルキル化剤）、プラチナ、代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）、抗生物質antibiotics抗生物質（antibiotics）antibiotics（抗生物質）、植物アルカロイド alkaloidアルカロイド（alkaloid） alkaloid（アルカロイド）。標的：-mab ＝ 抗体（リツキシマブ/CD20、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）/HER2、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）/EGFR）、-nib ＝ キナーゼ阻害薬（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）/BCR-ABL、エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）/EGFR）。免疫：チェックポイント阻害薬checkpoint inhibitorチェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor）checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬）＋CAR-T（CD19）。

まとめ

• 局所療法local therapy 局所療法（local therapy）local therapy（局所療法） （手術、放射線療法）と全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） （化学療法、ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）、分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）、免疫療法）に大別される。
• 化学療法はアルキル化剤 alkylating agentsアルキル化剤（alkylating agents） alkylating agents（アルキル化剤）、プラチナ製剤platinum agentプラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤）、代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）、抗腫瘍抗生物質 antibiotics抗生物質（antibiotics） antibiotics（抗生物質）、植物アルカロイド alkaloid アルカロイド（alkaloid） alkaloid（アルカロイド） に分類され、いずれもDNA損傷・細胞周期阻害を起こす。
• 分子標的療法targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法） は「-mab」＝モノクローナル抗体（リツキシマブ/CD20、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）/HER2など）と「-nib」＝小分子キナーゼ阻害薬（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）/BCR-ABL、エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）/EGFRなど）に分かれる。
• 免疫療法はチェックポイント阻害薬 checkpoint inhibitor チェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor） checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬） （抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）とCAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （抗CD19など）が中心。CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） にはCRSとICANSという特有の急性期合併症がある。