クリゾチニブ

🧠 全体像：クリゾチニブ crizotinib クリゾチニブ（crizotinib） crizotinib（クリゾチニブ） はALK阻害薬ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor）ALK inhibitor（ALK阻害薬） の原型であり、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） （NSCLCNSCLC, non-small cell lung cancer）の中でも喫煙歴の少ない若年患者に多いALK融合遺伝子陽性という一部集団を狙い撃ちにする薬。EGFR-TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）と同じ「-tinib」だが狙う分子異常も、出る副作用も別系統（皮疹・間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） ではなく、視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴的）という対比で覚えると、EGFR系との混同を防げる。ROS1・METにも活性を持つマルチターゲット型で、ALK単独狙いの第2・第3世代薬（アレクチニブalectinib アレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ） など）が登場した現在もROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ALK陽性NSCLCとROS1陽性NSCLCは「同じ薬が効くが別の遺伝子異常」という関係。 ALK・ROS1はいずれもキナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） の構造が似ており、クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ） は両方のATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） に結合できる。

機序

flowchart TD
    A["EML4-ALK融合遺伝子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromosomal inversion'>染色体逆位</span>）<br>またはROS1融合遺伝子"] --> B["ALK/ROS1チロシンキナーゼが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["RAS-MAPK/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>-AKT/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)'>STAT3</span>経路が持続的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crizotinib'>クリゾチニブ</span>がALK・ROS1・METの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に結合"] --> F["キナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） など）は曝露を大きく増やし、QT延長を含む毒性リスク toxicity risk 毒性リスク（toxicity risk） toxicity risk（毒性リスク） を上げる。 グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） も同様の理由で避ける。

適応

用法・用量

1日2回250 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。QT延長・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） などの忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） に応じて減量する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ QT延長：投与前後に心電図・電解質（カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム））を確認する。他のQT延長リスク薬との併用は避ける
• 徐脈：症候性徐脈 symptomatic bradycardia 症候性徐脈（symptomatic bradycardia） symptomatic bradycardia（症候性徐脈） のリスクがあり、徐脈を起こす他剤（β遮断薬など）との併用に注意
• 視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）：羞明 photophobia羞明（photophobia） photophobia（羞明）・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・光視症photopsia 光視症（photopsia）photopsia（光視症） などが高頻度に出るが多くは可逆性。自動車運転など視覚を要する作業への影響を説明する
• 肝毒性：投与開始後は定期的な肝機能検査が必要
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （頻度はEGFR-TKIより低いが報告あり）

副作用

まとめ

• ALK阻害薬ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor）ALK inhibitor（ALK阻害薬） の原型。ALK・ROS1・METのATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害する。
• ALK陽性・ROS1陽性NSCLCという分子異常で定義された集団に使う代表例。
• 副作用はEGFR-TKI系（皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎））と対比して視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴。
• CYP3A4で代謝。強い阻害薬・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） は避ける。
• 中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性） は限定的で、脳転移病変への効果は次世代ALK-TKIに劣る。
• ROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。