Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修

クリゾチニブ

crizotinib

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬
商品名（日本）: ザーコリ
商品名（EU）: Xalkori
科目: Pharmacology
トピック: B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)
副作用: 悪心下痢末梢浮腫
相互作用: イトラコナゾール
対象疾患: 肺癌

🧠 全体像：クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）はALK阻害薬の原型であり、非小細胞肺癌NSCLC非小細胞肺癌（NSCLC）NSCLC（非小細胞肺癌）の中でも喫煙歴の少ない若年患者に多いALK融合遺伝子陽性という一部集団を狙い撃ちにする薬。EGFR-TKIと同じ「-tinib」だが狙う分子異常も、出る副作用も別系統（皮疹・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）ではなく、視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴的）という対比で覚えると、EGFR系との混同を防げる。ROS1・METにも活性を持つマルチターゲット型で、ALK単独狙いの第2・第3世代薬（アレクチニブalectinibアレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ）など）が登場した現在もROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。

薬効群の中での位置づけ

世代	特徴
第1世代（クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ））	ALK・ROS1・METを阻害する最初のALK-TKI。中枢神経移行性CNS penetration中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）は限定的で、脳転移への効果は次世代薬に劣る
第2・第3世代（利用可能な地域で使われる後続薬）	ALKへの選択性・力価が高く、中枢神経移行性CNS penetration中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）も改善。クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）耐性後や脳転移例で優先される

⭐ ALK陽性NSCLCとROS1陽性NSCLCは「同じ薬が効くが別の遺伝子異常」という関係。 ALK・ROS1はいずれもキナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）の構造が似ており、クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）は両方のATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）に結合できる。

機序

flowchart TD
    A["EML4-ALK融合遺伝子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromosomal inversion'>染色体逆位</span>）<br>またはROS1融合遺伝子"] --> B["ALK/ROS1チロシンキナーゼが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["RAS-MAPK/PI3K-AKT/STAT3経路が持続的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crizotinib'>クリゾチニブ</span>がALK・ROS1・METの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に結合"] --> F["キナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→増殖停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

薬物動態

項目	値・特徴
代謝	主にCYP3A4/5
半減期	約42時間
排泄	主に糞中
中枢神経移行性CNS penetration中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）	限定的。脳転移病変への効果は次世代ALK-TKIに劣るとされる

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）は曝露を大きく増やし、QT延長を含む毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を上げる。グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）も同様の理由で避ける。

適応

領域	使いどころ
呼吸器	ALK融合遺伝子陽性NSCLC、ROS1融合遺伝子陽性NSCLC

用法・用量

1日2回250 mgを経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。QT延長・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血液毒性hematologic toxicity血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性）などの忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて減量する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ QT延長：投与前後に心電図・電解質（カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム））を確認する。他のQT延長リスク薬との併用は避ける
徐脈：症候性徐脈symptomatic bradycardia症候性徐脈（symptomatic bradycardia）symptomatic bradycardia（症候性徐脈）のリスクがあり、徐脈を起こす他剤（β遮断薬など）との併用に注意
視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）：羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・光視症photopsia光視症（photopsia）photopsia（光視症）などが高頻度に出るが多くは可逆性。自動車運転など視覚を要する作業への影響を説明する
肝毒性：投与開始後は定期的な肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）が必要
間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）（頻度はEGFR-TKIより低いが報告あり）

副作用

頻度	内容
高頻度	視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）（羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・光視症photopsia光視症（photopsia）photopsia（光視症）、多くは可逆性）、悪心、下痢、末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）、便秘
注意	肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）、徐脈
重篤・まれ	QT延長・重篤な不整脈、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、重度肝毒性

まとめ

ALK阻害薬の原型。ALK・ROS1・METのATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）を競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に阻害する。
ALK陽性・ROS1陽性NSCLCという分子異常で定義された集団に使う代表例。
副作用はEGFR-TKI系（皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎））と対比して視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴。
CYP3A4で代謝。強い阻害薬・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）は避ける。
中枢神経移行性CNS penetration中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）は限定的で、脳転移病変への効果は次世代ALK-TKIに劣る。
ROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。