クリゾチニブ

🧠 全体像：クリゾチニブ crizotinib クリゾチニブ（crizotinib） crizotinib（クリゾチニブ） はALK阻害薬ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor）ALK inhibitor（ALK阻害薬） の原型であり、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）の中でも喫煙歴の少ない若年患者に多いALK融合遺伝子陽性という一部集団を狙い撃ちにする薬。EGFR-TKIと同じ「-tinib」だが狙う分子異常も、出る副作用も別系統（皮疹・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）ではなく、視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴的）という対比で覚えると、EGFR系との混同を防げる。ROS1・METにも活性を持つマルチターゲット型で、ALK単独狙いの第2・第3世代薬（アレクチニブalectinib アレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ） など）が登場した現在もROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ALK陽性NSCLCとROS1陽性NSCLCは「同じ薬が効くが別の遺伝子異常」という関係。 ALK・ROS1はいずれもキナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） の構造が似ており、クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ） は両方のATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） に結合できる。

機序

flowchart TD
    A["EML4-ALK融合遺伝子（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromosomal inversion'>染色体逆位</span>）<br>またはROS1融合遺伝子"] --> B["ALK/ROS1チロシンキナーゼが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["RAS-MAPK/PI3K-AKT/STAT3経路が持続的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crizotinib'>クリゾチニブ</span>がALK・ROS1・METの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に結合"] --> F["キナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）は曝露を大きく増やし、QT延長を含む毒性リスク toxicity risk 毒性リスク（toxicity risk） toxicity risk（毒性リスク） を上げる²。 グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） も同様の理由で避ける。

適応

用法・用量

1日2回250 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する³。QT延長・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） などの忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） に応じて減量する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ QT延長：投与前後に心電図・電解質（カリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム））を確認する³。他のQT延長リスク薬との併用は避ける
• 徐脈：症候性徐脈のリスクがあり、徐脈を起こす他剤（β遮断薬など）との併用に注意
• 視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）：羞明 photophobia羞明（photophobia） photophobia（羞明）・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・光視症photopsia 光視症（photopsia）photopsia（光視症） などが高頻度に出るが多くは可逆性。自動車運転など視覚を要する作業への影響を説明する
• 肝毒性：投与開始後は定期的な肝機能検査（AST・ALT等）が必要⁴
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）（頻度はEGFR-TKIより低いが報告あり）

副作用

まとめ

• ALK阻害薬ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor）ALK inhibitor（ALK阻害薬） の原型。ALK・ROS1・METのATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害する。
• ALK陽性・ROS1陽性非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）という分子異常で定義された集団に使う代表例。
• 副作用はEGFR-TKI系（皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎））と対比して視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・徐脈・QT延長が特徴。
• CYP3A4で代謝。強い阻害薬strong inhibitor強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬）・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） は避ける。
• 中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性） は限定的で、脳転移病変への効果は次世代ALK-TKIに劣る。
• ROS1陽性NSCLCでは今なお中心的な選択肢であり続けている。