アシトレチン

🧠 全体像：アシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は経口レチノイド oral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid） oral retinoid（経口レチノイド） の中で角化症の薬という位置を占める。イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）が皮脂腺 sebaceous gland 皮脂腺（sebaceous gland） sebaceous gland（皮脂腺） を縮ませて痤瘡 acne 痤瘡（acne） acne（痤瘡） を治すのに対し、アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） は表皮の角化・分化の異常そのものを正す方向に働き、乾癬をはじめとする重症の角化症に用いる。⭐ この薬を学ぶ核心は半減期の話にある。 アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） 自身の半減期は約49時間と短いが、体内でエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） へ逆エステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） されると半減期が約120日に跳ね上がり、脂肪組織に居座る。だから「飲酒を禁じる」「中止後3年間の妊娠回避」という一見過剰な規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） される。⚠️ 日本ではアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は承認されておらず、前駆体にあたるエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） （チガソン）が使われ続けている——同じ薬効群で国により使う分子が違う、珍しい例である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 欧米はエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） を捨ててアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） へ移り、日本はエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） を残した。 移った理由は半減期で、脂溶性の高いエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） は脂肪組織に長く留まるのに対し、遊離酸のアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は49時間で消える¹。⚠️ ところがアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は体内でエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） へ戻りうるため、この利点は「飲酒しなければ」という条件付きになる——下の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の節がこの薬の要である。

機序

添付文書は「アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） の作用機序は不明である」と明記している¹。レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR) レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体） （RAR）とレチノイドX受容体 retinoid X receptor (RXR) レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)） retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体） （RXR）を介して表皮の増殖・分化・角化に関わる遺伝子発現を変えることが想定されているが、⚠️ 教科書的な説明として通用している機序であっても、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書の水準では確立していない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acitretin'>アシトレチン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["核内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type 2'>レチノイド受容体</span>を介した<br>遺伝子発現の変化（想定）"]
    B --> C["表皮の増殖・分化・角化の正常化"]
    C --> D["乾癬・角化症の鱗屑と肥厚が軽減"]
    A --> E["⚠️ エタノールが存在すると<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='etretinate'>エトレチナート</span>へ逆<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterification'>エステル化</span>される"]
    E --> F["高度に脂溶性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etretinate'>エトレチナート</span>が<br>脂肪組織へ蓄積する"]
    F --> G["半減期が約120日へ延長し<br>催奇形性が長期にわたって残る"]

薬物動態

⚠️⭐ 半減期が約60倍違う。 これが「飲酒禁止」と「中止後3年間の妊娠回避」の根拠であり、この薬の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 体系すべての出発点である。添付文書は極端な実例を挙げている——散発sporadic 散発（sporadic）sporadic（散発） 的な飲酒があったと報告されたある患者では、アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） 中止から52か月後の血漿と皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） からエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） が検出された¹。

💡 「短い半減期の薬に長い規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） がかかっている」という違和感は、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） が薬そのものではなく代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） に向いていると理解すれば解ける。

適応

米国（アシトレチン）

成人の重症乾癬。生殖可能な女性では、他の治療に反応しないか、他の治療が禁忌である非妊娠患者に限って用いる¹。

乾癬では、メトトレキサート・シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） と並ぶ従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） の1つとして位置づけられる。

日本（エトレチナート＝チガソン）

日本の添付文書の効能・効果は「諸治療が無効かつ重症な下記疾患」として、次を挙げる²。

⭐ 日本の適応は米国よりはるかに広く、角化症全般に及ぶ。 魚鱗癬ichthyosis魚鱗癬（ichthyosis）ichthyosis（魚鱗癬）、Darier病Darier diseaseDarier病（Darier disease）Darier disease（Darier病）、点状掌蹠角化症punctate palmoplantar keratoderma点状掌蹠角化症（punctate palmoplantar keratoderma）punctate palmoplantar keratoderma（点状掌蹠角化症）、掌蹠膿疱症palmoplantar pustulosis掌蹠膿疱症（palmoplantar pustulosis）palmoplantar pustulosis（掌蹠膿疱症）がいずれも名指しされている。💡 「角化の異常を正す薬」という性格は、乾癬だけを見ていると掴みにくい。 適応疾患Indications 適応疾患（Indications）Indications（適応疾患） の並びを見ると、この薬効群がどこへ届く薬なのかが分かる。

⚠️ ここに挙がっていない使い方もある。 疣贅状表皮発育異常症epidermodysplasia verruciformis疣贅状表皮発育異常症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮発育異常症）やヒ素角化症arsenical keratosisヒ素角化症（arsenical keratosis）arsenical keratosis（ヒ素角化症）では経口レチノイド oral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid） oral retinoid（経口レチノイド） が試みられるが、いずれも対症的な位置づけであり、日本の添付文書上の適応ではない。

用法・用量

実際の用量は病型・重症度・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️⚠️ 催奇形性と妊娠回避期間

枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の中心は妊娠である¹。

⚠️ 回避期間の年数は国と製剤で違う。 米国のアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は3年、日本のエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） は女性2年・男性6か月である。同じ「レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）」でも分子と規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が国ごとに違うため、年数を暗記するときは必ず「どの薬の、どの国の添付文書か」を添える。

💡 献血blood donation 献血（blood donation）blood donation（献血） の禁止も同じ理屈から出ている。 血液を介して妊娠可能な人へ催奇形性物質が渡ることを防ぐためであり、「本人が妊娠しなければよい」という話ではない。

EUEU（European Union）では2018年にEMAが、経口レチノイドoral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid）oral retinoid（経口レチノイド） （アシトレチンacitretinアシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン）・アリトレチノインalitretinoinアリトレチノイン（alitretinoin）alitretinoin（アリトレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン））について妊娠予防プログラムを強化するよう勧告した——開始前・治療中・治療後の妊娠検査、少なくとも1つの有効な避妊法、リスク確認書と患者用リマインダーカードの導入である³。

💡 欧州でのアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） の商品名は1つではない。 同じ照会の付属書Iには、多くの加盟国で流通する Neotigason と、フランスで承認されている Soriatane（Arrow Génériques）の両方が挙がっている⁴。⚠️ Soriatane を「米国の商品名」とだけ覚えない——米国では先発品 originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug） originator (brand-name) drug（先発品） が姿を消して後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） のみになった一方、フランスでは現在も Soriatane の名で流通している。

そのほかの禁忌

💡 禁忌の顔ぶれが国で違うのは、副作用の重なりをどこで切るかの違いである。 メトトレキサートは肝毒性が、テトラサイクリン系は偽性脳腫瘍pseudotumor cerebri偽性脳腫瘍（pseudotumor cerebri）pseudotumor cerebri（偽性脳腫瘍）が、ビタミンAvitamin A ビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA） 製剤はレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） 毒性そのものが重なる。⚠️ どれも「同じ毒性を足し算しない」という同じ発想の別々の現れ方である。

警告の見出し

肝毒性・骨格系異常・脂質と心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） への影響・眼科的影響・膵炎・偽性脳腫瘍pseudotumor cerebri偽性脳腫瘍（pseudotumor cerebri）pseudotumor cerebri（偽性脳腫瘍）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・剥脱性皮膚炎exfoliative dermatitis剥脱性皮膚炎（exfoliative dermatitis）exfoliative dermatitis（剥脱性皮膚炎）/紅皮症erythroderma紅皮症（erythroderma）erythroderma（紅皮症）¹。

• 肝毒性：ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）・GGTGGT（gamma-glutamyl transferase）・LDHLDH（lactate dehydrogenase）の上昇が約3人に1人に起こった¹
• 脂質：中性脂肪triglyceride 中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪） の上昇が66%、コレステロールの上昇が33%¹。脂質パネルlipid panel脂質パネル（lipid panel）lipid panel（脂質パネル）の追跡が要る

副作用

粘膜・皮膚の乾燥が中心で、頻度が非常に高い。乾癬患者525人の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） では513人（98%）が有害事象を報告し、116人（22%）が主に粘膜・皮膚の有害事象のため試験を離脱した¹。

⭐ 単独で最も多いのは口唇炎 cheilitis 口唇炎（cheilitis） cheilitis（口唇炎） で、唯一 >75% の帯に入る¹。💡 「レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） は全身の粘膜を乾かす」と1つ覚えれば、口唇炎cheilitis口唇炎（cheilitis）cheilitis（口唇炎）・眼球乾燥・鼻炎・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・口内乾燥dry mouth (xerostomia) 口内乾燥（dry mouth (xerostomia)）dry mouth (xerostomia)（口内乾燥） がひと続きに理解できる。 イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）と共通する副作用群である。

⚠️ この表に脊椎骨増殖症 skeletal hyperostosis 脊椎骨増殖症（skeletal hyperostosis） skeletal hyperostosis（脊椎骨増殖症） が入っていることを見落とさない。 上の「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の見出し」に挙がる骨格系異常は、まれな重篤事象としてではなく10〜25%の頻度で既存病変の進行として報告されている¹。長期投与で骨格の評価が要る根拠がここにある。

まとめ

• アシトレチンacitretin アシトレチン（acitretin）acitretin（アシトレチン） はエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） の遊離酸にあたる経口レチノイド oral retinoid 経口レチノイド（oral retinoid） oral retinoid（経口レチノイド） で、米国の適応は成人の重症乾癬。作用機序は添付文書上「不明」とされている。
• ⭐ 半減期の対比がこの薬のすべてを説明する——アシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） 49時間に対し、エタノール存在下で生じるエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） は約120日。中止52か月後の血漿・皮下脂肪subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪） からエトレチナート etretinate エトレチナート（etretinate） etretinate（エトレチナート） が検出された症例が添付文書に記載されている。
• ⚠️ 米国では中止後3年間の妊娠回避、有効な避妊法2種類の同時使用、開始前の2回の妊娠検査、治療中と2か月間の禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） （妊娠可能な女性）、治療中と3年間の献血 blood donation 献血（blood donation） blood donation（献血） 禁止。
• ⚠️ 日本ではアシトレチン acitretin アシトレチン（acitretin） acitretin（アシトレチン） は未承認で、エトレチナートetretinate エトレチナート（etretinate）etretinate（エトレチナート） （チガソン）が使われている。 避妊期間は女性が中止後少なくとも2年間、男性が6か月間。年数を覚えるときは薬と国をセットにする。
• 日本の適応は乾癬群・魚鱗癬ichthyosis 魚鱗癬（ichthyosis）ichthyosis（魚鱗癬） 群・掌蹠角化症palmoplantar keratoderma掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症）・ダリエー病・掌蹠膿疱症palmoplantar pustulosis掌蹠膿疱症（palmoplantar pustulosis）palmoplantar pustulosis（掌蹠膿疱症）・毛孔性紅色粃糠疹pityriasis rubra pilaris 毛孔性紅色粃糠疹（pityriasis rubra pilaris）pityriasis rubra pilaris（毛孔性紅色粃糠疹） 及び紅斑性角化症 erythrokeratoderma紅斑性角化症（erythrokeratoderma） erythrokeratoderma（紅斑性角化症）・口腔白板症oral leukoplakia口腔白板症（oral leukoplakia）oral leukoplakia（口腔白板症）・口腔乳頭腫oral papilloma 口腔乳頭腫（oral papilloma）oral papilloma（口腔乳頭腫） 及び口腔扁平苔癬 oral lichen planus 口腔扁平苔癬（oral lichen planus） oral lichen planus（口腔扁平苔癬） と、角化症全般に広い。
• 禁忌にメトトレキサートとテトラサイクリン系の併用（米国）、ビタミンAvitamin A ビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA） 製剤の併用とビタミンA vitamin A ビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA） 過剰症（日本）が入る。いずれも毒性の足し算を避ける発想。
• 肝酵素上昇elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇） は約3人に1人、中性脂肪triglyceride 中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪） 上昇66%・コレステロール上昇33%。副作用は乾燥症状 sicca symptoms 乾燥症状（sicca symptoms） sicca symptoms（乾燥症状） が中心で、⭐ >75%に達するのは口唇炎 cheilitis 口唇炎（cheilitis） cheilitis（口唇炎） ただ1つ。⚠️ 脊椎骨増殖症skeletal hyperostosis 脊椎骨増殖症（skeletal hyperostosis）skeletal hyperostosis（脊椎骨増殖症） （既存病変の進行）が10〜25%に入る。
• 欧州の商品名は Neotigason（多くの加盟国）と Soriatane（フランス）の両方がある。⚠️ Soriatane＝米国だけ、ではない。