点状掌蹠角化症

🧠 全体像：点状掌蹠角化症 punctate palmoplantar keratoderma 点状掌蹠角化症（punctate palmoplantar keratoderma） punctate palmoplantar keratoderma（点状掌蹠角化症） は、掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） だけに「雨だれ」のような小さな角化性丘疹 keratotic papule 角化性丘疹（keratotic papule） keratotic papule（角化性丘疹） が多発する常染色体優性の角化症である。⭐ 掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） の点状陥凹 pitting点状陥凹（pitting） pitting（点状陥凹）の原因として挙がるが、陥凹は最初からへこんでいるのではなく、丘疹の中心にできた角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） が抜けた跡である——この成り立ちを押さえると、盛り上がりと陥凹が同じ病変に同居している理由が分かる。他の遺伝性角化症より発症が遅く（20〜30歳）、病変は掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） に限局する（爪甲異栄養nail dystrophy 爪甲異栄養（nail dystrophy）nail dystrophy（爪甲異栄養） がまれに伴う）。長く「悪性腫瘍を合併する」と言われてきたが、⚠️ 症例報告水準の記述が現在も「まれに悪性腫瘍と関連」と書く一方、45研究817例の系統的レビューはこれを確認できていない。

分類の中の位置

掌蹠角化症palmoplantar keratoderma 掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症） は角化の分布によりびまん性・限局性・線状・点状に分けられ、孤立性の点状掌蹠角化症 punctate palmoplantar keratoderma 点状掌蹠角化症（punctate palmoplantar keratoderma） punctate palmoplantar keratoderma（点状掌蹠角化症） はさらに3型に分かれる¹。

臨床で単に「点状掌蹠角化症punctate palmoplantar keratoderma点状掌蹠角化症（punctate palmoplantar keratoderma）punctate palmoplantar keratoderma（点状掌蹠角化症）」と言うときは1型を指すことが多く、本ノートも1型を中心に扱う。

⚠️ 点状の掌蹠角化 palmoplantar keratoderma 掌蹠角化（palmoplantar keratoderma） palmoplantar keratoderma（掌蹠角化） は「単独の疾患」とは限らない。 Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）・Cole病・Darier病Darier diseaseDarier病（Darier disease）Darier disease（Darier病）など、皮膚外症状を伴う症候群の一部としても現れる¹。また掌蹠角化症 palmoplantar keratoderma 掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma） palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症） には遺伝性のほか、ヒ素曝露arsenic exposureヒ素曝露（arsenic exposure）arsenic exposure（ヒ素曝露）・閉経・傍腫瘍症候群paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） による後天性のものがある¹。掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） だけを見て終わらせず、全身と曝露歴を確認する理由がここにある。

病態

1型の主要な原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） はAAGABである。常染色体優性の18家系からヘテロ接合性 heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合性） の機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） が同定され、遺伝子座は15q22にあった²。AAGABがコードするp34はRab様GTPaseドメインを持つ細胞質タンパク cytosolic protein 細胞質タンパク（cytosolic protein） cytosolic protein（細胞質タンパク） で、2種のクラスリンアダプタータンパク複合体に結合して膜輸送 membrane transport 膜輸送（membrane transport） membrane transport（膜輸送） に関わる²。

💡 「角化の遺伝子」ではなく「小胞輸送vesicular transport 小胞輸送（vesicular transport）vesicular transport（小胞輸送） の遺伝子」である点が意外なところ。 病変部表皮では細胞内小胞の異常が電子顕微鏡 electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM） electron microscopy, EM（電子顕微鏡） で確認され、点状病変の内部は過増殖の像を示す。ケラチノサイトkeratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト） でAAGABをノックダウン knockdown ノックダウン（knockdown） knockdown（ノックダウン） すると細胞分裂 cell division 細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂） が増え、EGFRタンパクの発現とチロシンリン酸化 tyrosine phosphorylation チロシンリン酸化（tyrosine phosphorylation） tyrosine phosphorylation（チロシンリン酸化） が著明に上昇した²——増殖因子受容体growth factor receptor 増殖因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（増殖因子受容体） のエンドサイトーシスによる再循環 recycling 再循環（recycling） recycling（再循環） が滞り、シグナルが切れずに増殖が続くという筋道である。

COL14A1の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） は中国の1家系のみで報告されたが、他の家系では検出できていない。AAGABにバリアントを認めない1型の患者もおり、未同定の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が想定されている。それでもAAGABが1型の主因と考えられている¹。

臨床像

有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は10万人あたり1.17と推定される³。

• 発症年齢が遅い。 他の遺伝性角化症より遅く、通常20〜30歳に現れ、男性に多い³。⭐ 小児期から始まるDarier病Darier diseaseDarier病（Darier disease）Darier disease（Darier病）と時間軸が違う。
• 分布は掌蹠 palms and soles 掌蹠（palms and soles） palms and soles（掌蹠） に限られる。 多発する小さな過角化性 hyperkeratotic過角化性（hyperkeratotic） hyperkeratotic（過角化性）丘疹で「雨だれ状」と表現され、手掌では散在し、足底では融合する³。
• 陥凹は角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） が抜けた跡である。 丘疹が角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） を作り、その脱落によって特徴的な中心の陥凹を生じる³。
• 通常は無症状で、まれに圧迫で疼痛を来す³。

診断

組織像は表皮の陥凹と、その上に乗る緻密な正角化 orthokeratosis 正角化（orthokeratosis） orthokeratosis（正角化） の柱である³。臨床像だけでは他の点状病変と紛らわしいため、生検で確かめる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palms and soles'>掌蹠</span>に多発する小さな<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratotic papule'>角化性丘疹</span>・陥凹"] --> B{"病変は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palms and soles'>掌蹠</span>に限局するか"}
    B -->|"体幹・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='seborrheic areas'>脂漏部位</span>にも<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratotic papule'>角化性丘疹</span><br>爪のV字<span class='jp-term jp-term-diagram' title='notch (incisure)'>切痕</span>・口腔の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobblestone(-like)'>敷石状</span>丘疹"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Darier disease'>Darier病</span>を疑う"]
    B -->|"慢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arsenic exposure'>ヒ素曝露</span>歴あり"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arsenical keratosis'>ヒ素角化症</span>を疑う"]
    B -->|"多発<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell carcinoma, BCC'>基底細胞癌</span>・顎骨嚢胞など<br>他の基準を伴う"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nevoid basal cell carcinoma syndrome'>母斑性基底細胞癌症候群</span>を疑う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palms and soles'>掌蹠</span>のみ・20〜30歳発症・家族歴"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='punctate palmoplantar keratoderma'>点状掌蹠角化症</span>を疑う"]
    F --> G["生検：表皮の陥凹と<br>緻密な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthokeratosis'>正角化</span>の柱"]

鑑別

鑑別にはDarier病Darier diseaseDarier病（Darier disease）Darier disease（Darier病）・点状角質融解症pitted keratolysis点状角質融解症（pitted keratolysis）pitted keratolysis（点状角質融解症）・点状ポロケラトーシスpunctate porokeratosis点状ポロケラトーシス（punctate porokeratosis）punctate porokeratosis（点状ポロケラトーシス）・母斑性基底細胞癌症候群nevoid basal cell carcinoma syndrome母斑性基底細胞癌症候群（nevoid basal cell carcinoma syndrome）nevoid basal cell carcinoma syndrome（母斑性基底細胞癌症候群）・基底細胞様毛包過誤腫症候群basaloid follicular hamartoma syndrome基底細胞様毛包過誤腫症候群（basaloid follicular hamartoma syndrome）basaloid follicular hamartoma syndrome（基底細胞様毛包過誤腫症候群）・北村網状肢端色素沈着症reticulate acropigmentation of Kitamura北村網状肢端色素沈着症（reticulate acropigmentation of Kitamura）reticulate acropigmentation of Kitamura（北村網状肢端色素沈着症）・Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）・porokeratotic adnexal ostial nevusが挙がる³。

⭐ Darier病Darier diseaseDarier病（Darier disease）Darier disease（Darier病）との分かれ目は「掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） の外を見る」ことに尽きる。

悪性腫瘍との関連：長く言われてきたが確認されていない

⚠️ 「消化管癌gastrointestinal cancer 消化管癌（gastrointestinal cancer）gastrointestinal cancer（消化管癌） などを合併するのでサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を」という記述に注意する。 1型と悪性腫瘍の関連は数十年にわたり提唱され、全患者にサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を勧める著者もいた。しかし773件から選ばれた45研究（発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） 280例、家族を含め817例）を対象とした系統的レビューは、既存文献の質が低く確定も否定もできないとしたうえで、関連を確認できず、1型の患者にサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を勧めることには強い疑問があると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した¹。

💡 同じ掌蹠角化症 palmoplantar keratoderma 掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma） palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症） でも、腫瘍リスクtumor risk 腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク） が確立している型は別にある。 本レビューは序論 introduction 序論（introduction） introduction（序論） で、限局性掌蹠角化症 palmoplantar keratoderma 掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma） palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症） の一型であるtylosis（食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） を伴う型）では生涯の食道癌 esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer） esophageal cancer（食道癌） リスクが非常に高いと、他文献を引いて記している¹。この対比を押さえておくと、「掌蹠角化症palmoplantar keratoderma 掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）palmoplantar keratoderma（掌蹠角化症） ＝癌のサーベイランス surveillanceサーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス）」と一括りにする誤りを避けられる。

治療

標準治療は確立していない³。

⚠️ 効果は限定的で再発が多い。 上記の症例報告では40%尿素軟膏 urea ointment 尿素軟膏（urea ointment） urea ointment（尿素軟膏） と20%サリチル酸 salicylic acid サリチル酸（salicylic acid） salicylic acid（サリチル酸） 軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） を用いたが、6か月後もほとんど改善しなかった³。無症状であれば説明と経過観察が現実的な選択になる。

まとめ

• 点状掌蹠角化症punctate palmoplantar keratoderma 点状掌蹠角化症（punctate palmoplantar keratoderma）punctate palmoplantar keratoderma（点状掌蹠角化症） は掌蹠 palms and soles 掌蹠（palms and soles） palms and soles（掌蹠） に限局して多発する小さな過角化性丘疹 hyperkeratotic papule 過角化性丘疹（hyperkeratotic papule） hyperkeratotic papule（過角化性丘疹） （「雨だれ状」）を示す常染色体優性疾患で、1型がBuschke-Fischer-Brauer病 Buschke-Fischer-Brauer disease Buschke-Fischer-Brauer病（Buschke-Fischer-Brauer disease） Buschke-Fischer-Brauer disease（Buschke-Fischer-Brauer病） である。
• 主要な原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） は15q22のAAGAB。p34の膜輸送 membrane transport 膜輸送（membrane transport） membrane transport（膜輸送） 障害がEGFRシグナルの持続を招き、角化細胞keratinocyte 角化細胞（keratinocyte）keratinocyte（角化細胞） の過増殖につながると考えられている。
• 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は10万人あたり1.17、発症は20〜30歳と他の遺伝性角化症より遅く、男性に多い。
• 掌蹠palms and soles 掌蹠（palms and soles）palms and soles（掌蹠） の点状陥凹 pitting 点状陥凹（pitting） pitting（点状陥凹） は角栓 keratin plug 角栓（keratin plug） keratin plug（角栓） が抜けた跡であり、盛り上がった丘疹と同じ病変の別段階である。
• Darier病Darier disease Darier病（Darier disease）Darier disease（Darier病） との分かれ目は掌蹠 palms and soles 掌蹠（palms and soles） palms and soles（掌蹠） の外——脂漏部位 seborrheic areas 脂漏部位（seborrheic areas） seborrheic areas（脂漏部位） の皮疹・爪のV字切痕 notch (incisure)切痕（notch (incisure)） notch (incisure)（切痕）・口腔の敷石状 cobblestone(-like) 敷石状（cobblestone(-like)） cobblestone(-like)（敷石状） 丘疹の有無で決まる。
• 組織像は表皮の陥凹とその上に乗る緻密な正角化 orthokeratosis 正角化（orthokeratosis） orthokeratosis（正角化） の柱。
• 悪性腫瘍との関連は長く提唱されてきたが、系統的レビューはこれを確認できず、全例のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） には否定的である。
• 治療は角質溶解外用薬 topical keratolytic角質溶解外用薬（topical keratolytic） topical keratolytic（角質溶解外用薬）・液体窒素liquid nitrogen液体窒素（liquid nitrogen）liquid nitrogen（液体窒素）・PUVA・レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） などだが効果は限定的で再発が多い。