母斑性基底細胞癌症候群

🧠 全体像：母斑性基底細胞癌症候群 nevoid basal cell carcinoma syndrome 母斑性基底細胞癌症候群（nevoid basal cell carcinoma syndrome） nevoid basal cell carcinoma syndrome（母斑性基底細胞癌症候群） （nevoid basal cell carcinoma syndrome：NBCCS、Gorlin症候群Gorlin syndromeGorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群））は、PTCH1のヘッジホッグ経路 Hedgehog pathway ヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway） Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路） に生殖細胞系列の異常をもつ常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の腫瘍症候群で、若年から多発する基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） （BCC）、顎骨角化嚢胞odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst）odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）、手掌・足底の小陥凹、大脳鎌falx cerebri 大脳鎌（falx cerebri）falx cerebri（大脳鎌） の石灰化を特徴とする。診療の骨格は「多発BCCをどう治療するか」だけでなく、紫外線と並んで電離放射線 ionizing radiation 電離放射線（ionizing radiation） ionizing radiation（電離放射線） がもう1つの決定的な発癌因子であるという一点に集約される——照射野 irradiation field 照射野（irradiation field） irradiation field（照射野） には新たなBCCが多発するため、この患者群では代替手段がある限り放射線治療そのものを避ける¹。

病態

flowchart TD
    A["PTCH1（まれにSUFU）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>（第一の異常）"] --> B["全身の細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hedgehog pathway'>ヘッジホッグ経路</span><br>抑制のブレーキを片方だけ欠いた状態"]
    B --> C["紫外線・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionizing radiation'>電離放射線</span>による<br>残る対立遺伝子の後天的な異常（第二の異常）"]
    C --> D["曝露を受けた局所で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hedgehog pathway'>ヘッジホッグ経路</span>が<br>恒常的に活性化"]
    D --> E["多発<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell carcinoma, BCC'>基底細胞癌</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odontogenic keratocyst'>顎骨角化嚢胞</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Medulloblastoma'>髄芽腫</span>（主にSHH活性化型）"]

散発性BCCと同じPTCH1経路異常が原因だが、NBCCSでは片方の対立遺伝子がすでに生殖細胞系列で異常なため、曝露を受けた皮膚のどこでも、もう片方の対立遺伝子に後天的な異常が入るだけでBCCが成立する（two-hit機序）。💡 これが、孤発例では顔面など日光曝露部 sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site） sun-exposed site（日光曝露部） に単発で生じるBCCが、NBCCSでは体幹を含め若年から多発する理由であり、同時に放射線治療を避けるべき理由そのものでもある——照射野 irradiation field 照射野（irradiation field） irradiation field（照射野） の細胞に一斉に「第二の異常」を与えることになるため、通常のBCC治療としての放射線が、その部位に新たなBCCを多発させてしまう¹。

臨床像

PTCH1の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） がNBCCSの50〜85%を占め、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 形式をとる。基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） は同症候群で最も頻度の高い腫瘍で、思春期から若年成人期にかけて生じ始める²。

診断

flowchart TD
    A["若年からの多発BCC・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odontogenic jaw cyst'>顎嚢胞</span>・<br>手掌足底陥凹・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='falx cerebri calcification'>大脳鎌石灰化</span>などを疑う"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>2＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor criteria'>小基準</span>1<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>1＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor criteria'>小基準</span>3を満たすか"}
    B -->|"満たす"| C["臨床診断確定"]
    B -->|"満たさない・確認したい"| D["PTCH1・SUFUの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を検索"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を同定"}
    E -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular diagnostics'>分子診断</span>確定"]
    E -->|"なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>の再評価・経過観察"]

大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） は、①大脳鎌 falx cerebri 大脳鎌（falx cerebri） falx cerebri（大脳鎌） の石灰化（板状・シート状sheet-likeシート状（sheet-like）sheet-like（シート状）、または20歳未満での確認）、②顎骨角化嚢胞 odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst） odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）、③手掌・足底小陥凹 palmar and plantar pits 手掌・足底小陥凹（palmar and plantar pits） palmar and plantar pits（手掌・足底小陥凹） 2個以上、④多発BCC（生涯5個超）または30歳未満発症のBCC、⑤第一度近親者 first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative） first-degree relative（第一度近親者） のNBCCS罹患である。小基準minor criteria 小基準（minor criteria）minor criteria（小基準） には小児期の髄芽腫 Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫）、大頭症macrocephaly大頭症（macrocephaly）macrocephaly（大頭症）、肋骨・脊椎異常vertebral anomaly脊椎異常（vertebral anomaly）vertebral anomaly（脊椎異常）、口唇口蓋裂cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂） などが含まれる。大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 2つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ、または大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） 1つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つを満たせば臨床診断が成立し、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） が不確実な場合でもPTCH1またはSUFUの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を同定すれば単独で分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） が確定する¹。

治療・サーベイランス

• 多発BCCの治療：Mohs顕微鏡下手術 Mohs micrographic surgery Mohs顕微鏡下手術（Mohs micrographic surgery） Mohs micrographic surgery（Mohs顕微鏡下手術） が特に有効とされる。早期病変early stage disease 早期病変（early stage disease）early stage disease（早期病変） には凍結療法 cryotherapy凍結療法（cryotherapy） cryotherapy（凍結療法）・レーザー・光線力学療法photodynamic therapy 光線力学療法（photodynamic therapy）photodynamic therapy（光線力学療法） も選択肢になる。眼周囲など重症・進行例にはビスモデギブvismodegibビスモデギブ（vismodegib）vismodegib（ビスモデギブ）などヘッジホッグ経路阻害薬 hedgehog pathway inhibitor ヘッジホッグ経路阻害薬（hedgehog pathway inhibitor） hedgehog pathway inhibitor（ヘッジホッグ経路阻害薬） を検討するが、副作用が高頻度で継続が難しいことが多い¹。
• ⚠️ 放射線治療は可能な限り避ける。 通常のBCC治療や他の悪性腫瘍への放射線療法であっても、照射野irradiation field 照射野（irradiation field）irradiation field（照射野） に多数の新規BCCを誘発しうるため、特に小児期では代替手段を優先する¹。
• 紫外線防御を徹底する。 日焼け止めsunscreen 日焼け止め（sunscreen）sunscreen（日焼け止め） に加え、長袖・襟の高い衣類・帽子で物理的に遮光 light protection (shielding) 遮光（light protection (shielding)） light protection (shielding)（遮光） し、直射日光への曝露自体を最小化する¹。
• サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）：皮膚診察は少なくとも年1回（多発・進行例では3〜4か月ごとも考慮）、顎パノラマX線panoramic jaw radiograph 顎パノラマX線（panoramic jaw radiograph）panoramic jaw radiograph（顎パノラマX線） は8歳以降12〜18か月ごとに新規角化嚢胞 keratinous cyst 角化嚢胞（keratinous cyst） keratinous cyst（角化嚢胞） を確認する。SUFU関連例を中心に、乳幼児期は数か月ごと、以降は年1回まで間隔を延ばしながら学童期まで脳MRI brain MRI 脳MRI（brain MRI） brain MRI（脳MRI） で髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） を監視する。心臓線維腫cardiac fibroma 心臓線維腫（cardiac fibroma）cardiac fibroma（心臓線維腫） は循環器医の判断に応じて画像フォローする¹。
• 遺伝カウンセリングを行い、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・歯科口腔外科・小児神経/腫瘍科・眼科・循環器科による多職種フォローを組む。

まとめ

• NBCCS（Gorlin症候群Gorlin syndromeGorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群））はPTCH1の生殖細胞系列異常による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の腫瘍症候群で、多発BCC・顎骨角化嚢胞odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst）odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）・手掌足底小陥凹palmoplantar pits手掌足底小陥凹（palmoplantar pits）palmoplantar pits（手掌足底小陥凹）・大脳鎌石灰化falx cerebri calcification 大脳鎌石灰化（falx cerebri calcification）falx cerebri calcification（大脳鎌石灰化） を特徴とする。
• Two-hit機序により曝露を受けた皮膚のどこでもBCCが成立しうるため、放射線治療は新たなBCCを誘発するという管理上の要点を必ず押さえる。
• 診断は大基準 major criteria大基準（major criteria） major criteria（大基準）・小基準minor criteria 小基準（minor criteria）minor criteria（小基準） の組合せ、またはPTCH1/SUFUの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 同定で確定する。
• 治療はMohs手術 Mohs micrographic surgery Mohs手術（Mohs micrographic surgery） Mohs micrographic surgery（Mohs手術） を中心に、重症例へのヘッジホッグ経路阻害薬 hedgehog pathway inhibitor ヘッジホッグ経路阻害薬（hedgehog pathway inhibitor） hedgehog pathway inhibitor（ヘッジホッグ経路阻害薬） を検討し、紫外線防御と生涯にわたる皮膚・顎・脳のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を継続する。
• 髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） （主にSHH活性化型）は乳幼児期に発症リスクが高く、若年児では定期的な脳MRI brain MRI 脳MRI（brain MRI） brain MRI（脳MRI） で監視する。