母斑性基底細胞癌症候群

🧠 全体像：母斑性基底細胞癌症候群nevoid basal cell carcinoma syndrome母斑性基底細胞癌症候群（nevoid basal cell carcinoma syndrome）nevoid basal cell carcinoma syndrome（母斑性基底細胞癌症候群）（nevoid basal cell carcinoma syndrome：NBCCS、Gorlin症候群）は、PTCH1のヘッジホッグ経路Hedgehog pathwayヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway）Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路）に生殖細胞系列の異常をもつ常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）の腫瘍症候群で、若年から多発する基底細胞癌BCC基底細胞癌（BCC）BCC（基底細胞癌）、顎骨角化嚢胞odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst）odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）、手掌・足底の小陥凹、大脳鎌falx cerebri大脳鎌（falx cerebri）falx cerebri（大脳鎌）の石灰化を特徴とする。診療の骨格は「多発BCCをどう治療するか」だけでなく、紫外線と並んで電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）がもう1つの決定的な発癌因子であるという一点に集約される——照射野irradiation field照射野（irradiation field）irradiation field（照射野）には新たなBCCが多発するため、この患者群では代替手段がある限り放射線治療そのものを避ける¹。

病態

flowchart TD
    A["PTCH1（まれにSUFU）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>（第一の異常）"] --> B["全身の細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hedgehog pathway'>ヘッジホッグ経路</span><br>抑制のブレーキを片方だけ欠いた状態"]
    B --> C["紫外線・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionizing radiation'>電離放射線</span>による<br>残る<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opposition'>対立</span>遺伝子の後天的な異常（第二の異常）"]
    C --> D["曝露を受けた局所で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hedgehog pathway'>ヘッジホッグ経路</span>が<br>恒常的に活性化"]
    D --> E["多発<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell carcinoma, BCC'>基底細胞癌</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odontogenic keratocyst'>顎骨角化嚢胞</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Medulloblastoma'>髄芽腫</span>（主にSHH活性化型）"]

散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性BCCと同じPTCH1経路異常が原因だが、NBCCSでは片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子がすでに生殖細胞系列で異常なため、曝露を受けた皮膚のどこでも、もう片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子に後天的な異常が入るだけでBCCが成立する（two-hit機序）。💡 これが、孤発例では顔面など日光曝露部に単発で生じるBCCが、NBCCSでは体幹を含め若年から多発する理由であり、同時に放射線治療を避けるべき理由そのものでもある——照射野irradiation field照射野（irradiation field）irradiation field（照射野）の細胞に一斉に「第二の異常」を与えることになるため、通常のBCC治療としての放射線が、その部位に新たなBCCを多発させてしまう¹。

臨床像

PTCH1の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）がNBCCSの50〜85%を占め、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）形式をとる。基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）は同症候群で最も頻度の高い腫瘍で、思春期から若年成人期にかけて生じ始める²。

診断

flowchart TD
    A["若年からの多発BCC・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odontogenic jaw cyst'>顎嚢胞</span>・<br>手掌足底陥凹・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='falx cerebri calcification'>大脳鎌石灰化</span>などを疑う"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>2＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor criteria'>小基準</span>1<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>1＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor criteria'>小基準</span>3を満たすか"}
    B -->|"満たす"| C["臨床診断確定"]
    B -->|"満たさない・確認したい"| D["PTCH1・SUFUの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を検索"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を同定"}
    E -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular diagnostics'>分子診断</span>確定"]
    E -->|"なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>の再評価・経過観察"]

大基準major criteria大基準（major criteria）major criteria（大基準）は、①大脳鎌falx cerebri大脳鎌（falx cerebri）falx cerebri（大脳鎌）の石灰化（板状・シート状sheet-likeシート状（sheet-like）sheet-like（シート状）、または20歳未満での確認）、②顎骨角化嚢胞odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst）odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）、③手掌・足底小陥凹palmar and plantar pits手掌・足底小陥凹（palmar and plantar pits）palmar and plantar pits（手掌・足底小陥凹）2個以上、④多発BCC（生涯5個超）または30歳未満発症のBCC、⑤第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）のNBCCS罹患である。小基準minor criteria小基準（minor criteria）minor criteria（小基準）には小児期の髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）、大頭症macrocephaly大頭症（macrocephaly）macrocephaly（大頭症）、肋骨・脊椎異常、口唇口蓋裂cleft lip and palate口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂）などが含まれる。大基準major criteria大基準（major criteria）major criteria（大基準）2つ＋小基準minor criteria小基準（minor criteria）minor criteria（小基準）1つ、または大基準major criteria大基準（major criteria）major criteria（大基準）1つ＋小基準minor criteria小基準（minor criteria）minor criteria（小基準）3つを満たせば臨床診断が成立し、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）が不確実な場合でもPTCH1またはSUFUの病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を同定すれば単独で分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）が確定する¹。

治療・サーベイランス

• 多発BCCの治療：Mohs顕微鏡下手術Mohs micrographic surgeryMohs顕微鏡下手術（Mohs micrographic surgery）Mohs micrographic surgery（Mohs顕微鏡下手術）が特に有効とされる。早期病変early stage disease早期病変（early stage disease）early stage disease（早期病変）には凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）・レーザー・光線力学療法photodynamic therapy光線力学療法（photodynamic therapy）photodynamic therapy（光線力学療法）も選択肢になる。眼周囲など重症・進行例にはビスモデギブvismodegibビスモデギブ（vismodegib）vismodegib（ビスモデギブ）などヘッジホッグ経路Hedgehog pathwayヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway）Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路）阻害薬を検討するが、副作用が高頻度で継続が難しいことが多い¹。
• ⚠️ 放射線治療は可能な限り避ける。 通常のBCC治療や他の悪性腫瘍への放射線療法であっても、照射野irradiation field照射野（irradiation field）irradiation field（照射野）に多数の新規BCCを誘発しうるため、特に小児期では代替手段を優先する¹。
• 紫外線防御を徹底する。 日焼け止めに加え、長袖・襟の高い衣類・帽子で物理的に遮光light protection (shielding)遮光（light protection (shielding)）light protection (shielding)（遮光）し、直射日光への曝露自体を最小化する¹。
• サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）：皮膚診察は少なくとも年1回（多発・進行例では3〜4か月ごとも考慮）、顎パノラマX線は8歳以降12〜18か月ごとに新規角化嚢胞を確認する。SUFU関連例を中心に、乳幼児期は数か月ごと、以降は年1回まで間隔を延ばしながら学童期まで脳MRIbrain MRI脳MRI（brain MRI）brain MRI（脳MRI）で髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）を監視する。心臓線維腫は循環器医の判断に応じて画像フォローする¹。
• 遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を行い、皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）・歯科口腔外科・小児神経/腫瘍科・眼科・循環器科による多職種フォローを組む。

まとめ

• NBCCS（Gorlin症候群）はPTCH1の生殖細胞系列異常による常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）の腫瘍症候群で、多発BCC・顎骨角化嚢胞odontogenic keratocyst顎骨角化嚢胞（odontogenic keratocyst）odontogenic keratocyst（顎骨角化嚢胞）・手掌足底小陥凹・大脳鎌石灰化falx cerebri calcification大脳鎌石灰化（falx cerebri calcification）falx cerebri calcification（大脳鎌石灰化）を特徴とする。
• Two-hit機序により曝露を受けた皮膚のどこでもBCCが成立しうるため、放射線治療は新たなBCCを誘発するという管理上の要点を必ず押さえる。
• 診断は大基準major criteria大基準（major criteria）major criteria（大基準）・小基準minor criteria小基準（minor criteria）minor criteria（小基準）の組合せ、またはPTCH1/SUFUの病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）同定で確定する。
• 治療はMohs手術を中心に、重症例へのヘッジホッグ経路Hedgehog pathwayヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway）Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路）阻害薬を検討し、紫外線防御と生涯にわたる皮膚・顎・脳のサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を継続する。
• 髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）（主にSHH活性化型）は乳幼児期に発症リスクが高く、若年児では定期的な脳MRIbrain MRI脳MRI（brain MRI）brain MRI（脳MRI）で監視する。