非メラノサイト系皮膚腫瘍

🧠 全体像：非メラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 系皮膚腫瘍は日光曝露との距離で整理できる——日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）はp53変異を伴う前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） で扁平上皮癌（2番目に多い皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌））に進展しうるのに対し、基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）（白人集団で最多の悪性腫瘍）はPTCH1変異（ヘッジホッグ経路Hedgehog pathwayヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway）Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路））という別経路をたどり稀にしか転移しない。

非メラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 系皮膚腫瘍 ＝ メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） ではないあらゆる皮膚腫瘍。

良性・前癌性の上皮性病変

表皮＋毛包の幹細胞由来、多くは悪性転化malignant transformation 悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化） しない。

A）脂漏性角化症（良性）

• 最も多くは中高年の体幹に発生。
• FGFR3変異（線維芽細胞増殖因子受容体3fibroblast growth factor receptor 3線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3）fibroblast growth factor receptor 3（線維芽細胞増殖因子受容体3））→ 表皮増殖を刺激。
• 疣状verrucous 疣状（verrucous）verrucous（疣状） で隆起した円形病変。
• 暗褐色（細胞内メラニン）。
• 表面の角質増殖Hyperkeratosis角質増殖（Hyperkeratosis）Hyperkeratosis（角質増殖）＋腫瘤内のケラチン keratin ケラチン（keratin） keratin（ケラチン） 充満嚢胞 ＝ 角質嚢胞horn cysts角質嚢胞（horn cysts）horn cysts（角質嚢胞）。
• 臨床的に通常「貼りついた（stuck-on）」外観。
• 炎症時やメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） を模倣する場合のみ切除、それ以外は整容目的。
• Leser-Trélat徴候sign of Leser-TrélatLeser-Trélat徴候（sign of Leser-Trélat）sign of Leser-Trélat（Leser-Trélat徴候）：多発性脂漏性角化症 seborrheic keratosis 脂漏性角化症（seborrheic keratosis） seborrheic keratosis（脂漏性角化症） の突然の出現 → 傍腫瘍性、内臓の消化管腺癌gastrointestinal adenocarcinoma消化管腺癌（gastrointestinal adenocarcinoma）gastrointestinal adenocarcinoma（消化管腺癌）を示唆。

B）脂腺腺腫（良性）

• 詳しくは脂腺腺腫sebaceous adenoma脂腺腺腫（sebaceous adenoma）sebaceous adenoma（脂腺腺腫）。

• 稀、高齢者の頭頸部に発生。

• 皮膚色の丘疹。

• 内臓悪性腫瘍visceral malignancy 内臓悪性腫瘍（visceral malignancy）visceral malignancy（内臓悪性腫瘍） のマーカー（最も多くは結腸癌colon cancer結腸癌（colon cancer）colon cancer（結腸癌））— Muir-Torre症候群Muir-Torre syndromeMuir-Torre症候群（Muir-Torre syndrome）Muir-Torre syndrome（Muir-Torre症候群）/HNPCC（DNADNA（deoxyribonucleic acid）ミスマッチ修復 mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR） mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） タンパクの欠陥、MSH2/MLH1）の一部。

• 組織像：脂腺 sebaceous gland 脂腺（sebaceous gland） sebaceous gland（脂腺） の脂腺細胞sebaceous cell 脂腺細胞（sebaceous cell）sebaceous cell（脂腺細胞） の小葉状増殖 lobular proliferation小葉状増殖（lobular proliferation） lobular proliferation（小葉状増殖）。

• 基底層（通常は2層）が拡大。

• 良性＋自然軽快。

C）日光角化症（前癌性）

• 慢性日光曝露による角質増殖 Hyperkeratosis 角質増殖（Hyperkeratosis） Hyperkeratosis（角質増殖） を伴う皮膚異形成（actinic ＝ 日光関連）。
• 紫外線傷害を示唆するp53変異。
• 扁平上皮癌の前駆病変 precursor lesion前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変）（悪性転化率malignant transformation rate 悪性転化率（malignant transformation rate）malignant transformation rate（悪性転化率） は既存のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で年間・病変あたり0.025〜20%と幅が大きい）¹。

形態

• 日光弾性線維症solar elastosis日光弾性線維症（solar elastosis）solar elastosis（日光弾性線維症）（真皮の肥厚した好塩基性弾性線維）。
• 錯角化parakeratosis錯角化（parakeratosis）parakeratosis（錯角化）、ケラチノサイトkeratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト） の異型。
• 炎症、基底細胞basal cells 基底細胞（basal cells）basal cells（基底細胞） 過形成＋異型。

臨床像

• 部位：日光曝露部sun-exposed site日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部）（顔、腕、手背dorsum of the hand手背（dorsum of the hand）dorsum of the hand（手背）、耳）。
• 病変は<1 cm、赤褐色、粗い紙やすり様の硬さ。
• 皮角cutaneous horn皮角（cutaneous horn）cutaneous horn（皮角）が成長しうる。
• 治療：局所凍結療法 cryotherapy凍結療法（cryotherapy） cryotherapy（凍結療法）（表在性凍結）、5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）、イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）。
• 日光角化症actinic keratosis, AK 日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症） から上皮内癌 carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS） carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） （Bowen病Bowen diseaseBowen病（Bowen disease）Bowen disease（Bowen病））・浸潤癌へのスペクトラムは皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）で扱う。

悪性表皮腫瘍

A）扁平上皮癌

• 高齢者の日光曝露部sun-exposed site日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部）に生じる腫瘍。
• 2番目に多い皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）（BCCに次ぐ）。
• 原因：日光曝露（第1位）、工業発癌物質 carcinogen 発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質） （ヒ素arsenicヒ素（arsenic）arsenic（ヒ素）、タール）、慢性潰瘍chronic ulcer慢性潰瘍（chronic ulcer）chronic ulcer（慢性潰瘍）、古い熱傷瘢痕 burn scar 熱傷瘢痕（burn scar） burn scar（熱傷瘢痕） （Marjolin潰瘍Marjolin ulcerMarjolin潰瘍（Marjolin ulcer）Marjolin ulcer（Marjolin潰瘍））、電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）。

発生機序

• 紫外線 → 未修復のDNA損傷 → p53変異。
• 紫外線 → Langerhans細胞Langerhans cellLangerhans細胞（Langerhans cell）Langerhans cell（Langerhans細胞）の抗原提示障害による一過性の免疫抑制。
• 免疫抑制（臓器移植） ＝ 主要な危険因子。

形態

• 上皮内SCC（Bowen病Bowen diseaseBowen病（Bowen disease）Bowen disease（Bowen病））：核の密集＋無秩序を伴う表皮内の異型細胞 aberrant cell type異型細胞（aberrant cell type） aberrant cell type（異型細胞）、基底膜を破る → 浸潤性。日光角化症actinic keratosis, AK 日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症） と扁平上皮癌の病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） 一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） は病理医間で高くなく、「上皮内扁平上皮癌squamous cell carcinoma in situ上皮内扁平上皮癌（squamous cell carcinoma in situ）squamous cell carcinoma in situ（上皮内扁平上皮癌）」の呼称を含む用語体系そのものの見直しが提案されている²。
• 浸潤型infiltrative type 浸潤型（infiltrative type）infiltrative type（浸潤型） ：多様な形態、角化の存在（角化真珠keratin pearls角化真珠（keratin pearls）keratin pearls（角化真珠））、細胞間橋intracellular bridge細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋）。

臨床像

• 上皮内病変：境界明瞭、赤い鱗屑性 scaly 鱗屑性（scaly） scaly（鱗屑性） 局面、以前の日光角化症 actinic keratosis, AK 日光角化症（actinic keratosis, AK） actinic keratosis, AK（日光角化症） から生じうる（挙動は緩徐）。
• 浸潤病変：潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）しうる結節。
• 転移の可能性は浸潤の程度＋厚さに関連。
• 粘膜SCC（口腔、肺、食道）はより進行性。
• 治療：外科的切除±Mohs手術 Mohs micrographic surgeryMohs手術（Mohs micrographic surgery） Mohs micrographic surgery（Mohs手術）。

B）基底細胞癌

• ヒトで最も多い癌とされる（欧州の指針は「白人集団で最も多い悪性腫瘍」と表現する）³。
• 緩徐増殖、稀にしか転移しない（文献上の転移頻度は1,000〜35,000例に1例⁴、組織学的に確認された転移の推定頻度は0.0028〜0.55%³）。
• 部位：色白の人の慢性日光曝露部。
• 免疫抑制＋紫外線（DNA損傷）でリスク増加。
• 遺伝：PTCH1変異（ヘッジホッグシグナル）、Gorlin症候群Gorlin syndromeGorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群）（母斑基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） 症候群）＝ 多発BCC＋髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）＋顎嚢胞 odontogenic jaw cyst顎嚢胞（odontogenic jaw cyst） odontogenic jaw cyst（顎嚢胞）⁵。散発例sporadic case 散発例（sporadic case）sporadic case（散発例） でもヘッジホッグ経路 Hedgehog pathway ヘッジホッグ経路（Hedgehog pathway） Hedgehog pathway（ヘッジホッグ経路） の活性化が主な駆動異常で、PTCH1の不活化変異 inactivating mutation 不活化変異（inactivating mutation） inactivating mutation（不活化変異） が約90%、SMOの活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） が約10%にみられる³。

形態

• 明瞭な拡張血管（毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張））を伴う真珠様丘疹。
• 一部の腫瘍はメラニン色素melanin pigmentメラニン色素（melanin pigment）melanin pigment（メラニン色素）をもつ → 母斑/メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） に類似。
• 組織像：正常な表皮基底細胞 basal cells基底細胞（basal cells） basal cells（基底細胞）に似た細胞、2つの増殖パターン Growth Patterns 増殖パターン（Growth Patterns） Growth Patterns（増殖パターン） ：
  • 表皮からの多巣性・表在性増殖。
  • 真皮へ下方増殖する結節性病変。
• 古典的：腫瘍巣の辺縁の柵状核 palisading nuclei柵状核（palisading nuclei） palisading nuclei（柵状核）、収縮アーチファクトretraction artifact収縮アーチファクト（retraction artifact）retraction artifact（収縮アーチファクト）。

組織亜型と再発リスク（現行WHOWHO（World Health Organization）分類）³

• 上の「表皮からの多巣性・表在性増殖」は表在型 superficial BCC表在型（superficial BCC） superficial BCC（表在型）、「真皮へ下方増殖する結節性病変 nodular lesion結節性病変（nodular lesion） nodular lesion（結節性病変）」は結節型 nodular type 結節型（nodular type） nodular type（結節型） にあたり、どちらも低リスク群に入る。混合型も多い。

臨床像

• 進行病変progressive disease, PD 進行病変（progressive disease, PD）progressive disease, PD（進行病変） ：中心の潰瘍化 ulceration潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化）（齧歯類潰瘍rodent ulcer齧歯類潰瘍（rodent ulcer）rodent ulcer（齧歯類潰瘍））。
• 放置病変：骨や顔面洞への浸潤。
• 治療：第一選択は完全切除で、高リスク・再発例や重要部位では顕微鏡的に断端を確認する手術を行う。局所進行・転移例にはヘッジホッグ阻害薬（ビスモデギブvismodegibビスモデギブ（vismodegib）vismodegib（ビスモデギブ）・ソニデギブsonidegibソニデギブ（sonidegib）sonidegib（ソニデギブ））、それが進行・禁忌・不耐のときは抗PD-1抗体 anti-PD-1 antibody抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody） anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体）セミプリマブcemiplimabセミプリマブ（cemiplimab）cemiplimab（セミプリマブ）が二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） となる³。

比較表

💡 ポイント： 脂漏性角化症seborrheic keratosis脂漏性角化症（seborrheic keratosis）seborrheic keratosis（脂漏性角化症） ＝ 良性、体幹、「貼りついた」＋角質嚢胞 horn cysts角質嚢胞（horn cysts） horn cysts（角質嚢胞）、FGFR3、Leser-Trélat徴候sign of Leser-TrélatLeser-Trélat徴候（sign of Leser-Trélat）sign of Leser-Trélat（Leser-Trélat徴候） → 消化管腺癌gastrointestinal adenocarcinoma消化管腺癌（gastrointestinal adenocarcinoma）gastrointestinal adenocarcinoma（消化管腺癌）。脂腺腺腫sebaceous adenoma脂腺腺腫（sebaceous adenoma）sebaceous adenoma（脂腺腺腫） ＝ 頭頸部、Muir-Torre → 結腸癌colon cancer 結腸癌（colon cancer）colon cancer（結腸癌） （HNPCC/MMR欠陥）。日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症） ＝ 前癌性Precancerous前癌性（Precancerous）Precancerous（前癌性）、紙やすり様、日光曝露部sun-exposed site日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部）、p53変異 → SCC。SCC ＝ 角化真珠keratin pearls角化真珠（keratin pearls）keratin pearls（角化真珠）、日光＋免疫抑制＋Marjolin潰瘍 Marjolin ulcerMarjolin潰瘍（Marjolin ulcer） Marjolin ulcer（Marjolin潰瘍）、p53、粘膜はより進行性。BCC ＝ ヒト最多の癌（白人集団）、真珠様丘疹＋毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） ＋齧歯類潰瘍 rodent ulcer齧歯類潰瘍（rodent ulcer） rodent ulcer（齧歯類潰瘍）、柵状核palisading nuclei柵状核（palisading nuclei）palisading nuclei（柵状核）、PTCH1（ヘッジホッグ）、Gorlin症候群Gorlin syndromeGorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群）（多発BCC＋髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） ＋顎嚢胞 odontogenic jaw cyst顎嚢胞（odontogenic jaw cyst） odontogenic jaw cyst（顎嚢胞））、稀に転移、高リスク亜型は硬化型 morpheaform BCC硬化型（morpheaform BCC） morpheaform BCC（硬化型）・浸潤型infiltrative type浸潤型（infiltrative type）infiltrative type（浸潤型）・微小結節型micronodular type微小結節型（micronodular type）micronodular type（微小結節型）・基底有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）、治療は切除が第一でヘッジホッグ阻害薬は進行例。

まとめ

• 脂漏性角化症seborrheic keratosis 脂漏性角化症（seborrheic keratosis）seborrheic keratosis（脂漏性角化症） は「貼りついた」疣状 verrucous 疣状（verrucous） verrucous（疣状） の良性病変で、Leser-Trélat徴候sign of Leser-Trélat Leser-Trélat徴候（sign of Leser-Trélat）sign of Leser-Trélat（Leser-Trélat徴候） （急な多発）は消化管腺癌 gastrointestinal adenocarcinoma 消化管腺癌（gastrointestinal adenocarcinoma） gastrointestinal adenocarcinoma（消化管腺癌） を示唆する。
• 脂腺腺腫sebaceous adenoma 脂腺腺腫（sebaceous adenoma）sebaceous adenoma（脂腺腺腫） はMuir-Torre症候群 Muir-Torre syndrome Muir-Torre症候群（Muir-Torre syndrome） Muir-Torre syndrome（Muir-Torre症候群） （HNPCC、MSH2/MLH1欠陥）と関連し、多くは結腸癌 colon cancer 結腸癌（colon cancer） colon cancer（結腸癌） のマーカーとなる。
• 日光角化症actinic keratosis, AK 日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症） は慢性日光曝露によるp53変異を伴う前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） で、扁平上皮癌の前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） である。
• 扁平上皮癌はBCCに次いで多い皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） で、日光曝露・免疫抑制・古い熱傷瘢痕 burn scar 熱傷瘢痕（burn scar） burn scar（熱傷瘢痕） （Marjolin潰瘍Marjolin ulcerMarjolin潰瘍（Marjolin ulcer）Marjolin ulcer（Marjolin潰瘍））が危険因子、組織像は角化真珠 keratin pearls 角化真珠（keratin pearls） keratin pearls（角化真珠） が特徴。
• 基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） は白人集団で最も多い悪性腫瘍で、真珠様丘疹・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・柵状核palisading nuclei 柵状核（palisading nuclei）palisading nuclei（柵状核） を特徴とし、PTCH1変異（Gorlin症候群Gorlin syndrome Gorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群） では多発BCC＋髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） ＋顎嚢胞 odontogenic jaw cyst顎嚢胞（odontogenic jaw cyst） odontogenic jaw cyst（顎嚢胞））が関与するが転移は稀。組織亜型は再発リスクで低リスク（結節型nodular type結節型（nodular type）nodular type（結節型）・表在型superficial BCC 表在型（superficial BCC）superficial BCC（表在型） など）と高リスク（硬化型morpheaform BCC硬化型（morpheaform BCC）morpheaform BCC（硬化型）・浸潤型infiltrative type浸潤型（infiltrative type）infiltrative type（浸潤型）・微小結節型micronodular type微小結節型（micronodular type）micronodular type（微小結節型）・基底有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） など）に分かれ、治療は完全切除が第一選択、局所進行・転移例にヘッジホッグ阻害薬を用いる。