メラノサイト系腫瘍

🧠 全体像：メラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 病変は「深さとともに成熟するか」で良悪性を見分ける——良性母斑は深部ほど小さく成熟しメラニンを失う（良い徴候）のに対し、メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） は成熟を示さず、放射状増殖radial growth 放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖） （転移なし）から垂直増殖 vertical growth 垂直増殖（vertical growth） vertical growth（垂直増殖） （転移する）へ進むとBreslow厚 Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚） がそのまま予後を決める。

メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） ＝ 表皮の基底層にあるメラニン産生細胞。

単純黒子

• 皮膚の小さな色素斑 pigmented macule色素斑（pigmented macule） pigmented macule（色素斑）。
• メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） の良性過形成 benign hyperplasia良性過形成（benign hyperplasia） benign hyperplasia（良性過形成）。
• 特徴：対称性、境界明瞭、均一な色素、小さい（1〜3 mm）。
• 雀卵斑freckle (ephelis) 雀卵斑（freckle (ephelis)）freckle (ephelis)（雀卵斑） と異なり、日光曝露で濃くならない。

メラノサイト性母斑（ほくろ）

A）先天性母斑

• 出生時に存在、多発しうる。
• 1.5〜20 cm → 悪性化リスク増加（巨大 >20 cm → 最高リスク）。
• 暗色、疣状verrucous疣状（verrucous）verrucous（疣状）、時に有毛。

B）後天性母斑

• 詳しくは後天性メラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 母斑。

• 小児期に発生、加齢とともに退縮。

• 部位：皮膚、粘膜、結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）。

• 特徴：対称性、明瞭な境界、均一な色素、小さい（≤ 5 mm）。

部位による3型

成熟

• 母斑は真皮表皮接合部dermo-epidermal junction真皮表皮接合部（dermo-epidermal junction）dermo-epidermal junction（真皮表皮接合部）から真皮へ下方に増殖。
• 表層の母斑：より大きく未成熟 → メラニンを産生。
• 深部の母斑：より小さく成熟 → メラニン色素melanin pigment メラニン色素（melanin pigment）melanin pigment（メラニン色素） なし。
• 成熟 ＝ 良性過程の良い徴候。
• メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） は成熟を示さない。
• 深部の母斑 ＝ メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） のリスクが低い（メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） と逆）。

遺伝

• 多くの良性母斑：BRAF変異（V600E）、頻度は低いがRAS。

C）異形成母斑（異型ほくろ）

• 通常の母斑と異なる異型メラノサイト性母斑 Melanocytic nevusメラノサイト性母斑（Melanocytic nevus） Melanocytic nevus（メラノサイト性母斑）。
• 拡大、色の混在（ピンク〜暗褐色）、平坦で平滑・鱗屑状の表面、不整な縁。

発生機序

• 散発性または家族性（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群familial atypical multiple mole melanoma syndrome家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群（familial atypical multiple mole melanoma syndrome）familial atypical multiple mole melanoma syndrome（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群） — FAMMM）。
• 家族性異形成母斑 dysplastic nevus 異形成母斑（dysplastic nevus） dysplastic nevus（異形成母斑） 症候群 → ほぼ100%のメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスク。
• 異形成母斑dysplastic nevus 異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑） の数がメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスクと相関。
• 多くのメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） は既存の母斑から生じない（de novo）。
• BRAF＋RAS変異 RAS mutationRAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異）。

臨床

• 5 mmより大きい、様々な色素、不整な境界。
• 日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） （背中）＋非曝露部（乳房、腹部）。

悪性黒色腫

メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） の悪性腫瘍。

素因

• 日光曝露（紫外線によるDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷） — 若年での強い間欠的曝露（日焼け）。
• 既存の母斑（特に異形成）。
• 遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）（CDKN2A、色白、家族歴）。

主要な亜型

1. 表在拡大型superficial spreading melanoma表在拡大型（superficial spreading melanoma）superficial spreading melanoma（表在拡大型）メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） — 最多（約70%）：
   • 平坦な病変としての水平・放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）。
2. 悪性黒子lentigo maligna悪性黒子（lentigo maligna）lentigo maligna（悪性黒子）・悪性黒子型lentigo maligna melanoma 悪性黒子型（lentigo maligna melanoma）lentigo maligna melanoma（悪性黒子型） メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）：
   • 高齢者、高度に日光曝露した皮膚（顔）、隆起しうる。
3. 末端黒子型acral lentiginous melanoma 末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型） （AL）：
   • 暗い肌の人の手掌、足底、爪下。
   • 紫外線と無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係）。
4. 結節型nodular type 結節型（nodular type）nodular type（結節型） メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） （NM）：
   • 突然の垂直増殖 vertical growth垂直増殖（vertical growth） vertical growth（垂直増殖）、予後最悪（放射相なし）。

💡 上の4型は臨床病理学的な古典分類で、現行のWHOWHO（World Health Organization）分類は「どの経路で生じたか」で分ける。 WHO皮膚腫瘍分類第4版（2018年）は、変異シグネチャーmutational signature変異シグネチャー（mutational signature）mutational signature（変異シグネチャー）・部位・疫学から黒色腫を日光曝露と病因的に関連するものと関連しないものに分けた。日光曝露皮膚の黒色腫は周囲皮膚の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 日光傷害（CSD）の程度で低CSD（表在拡大型superficial spreading melanoma 表在拡大型（superficial spreading melanoma）superficial spreading melanoma（表在拡大型） を含む）と高CSD（悪性黒子型lentigo maligna melanoma悪性黒子型（lentigo maligna melanoma）lentigo maligna melanoma（悪性黒子型）・線維形成性fibril-forming 線維形成性（fibril-forming）fibril-forming（線維形成性） を含む）に分かれ、非日光関連の群には末端型・先天性母斑Congenital Nevus 先天性母斑（Congenital Nevus）Congenital Nevus（先天性母斑） 内・青色母斑blue nevus 青色母斑（blue nevus）blue nevus（青色母斑） 内・Spitz・粘膜・ぶどう膜の黒色腫が入り、全体で9型の経路になる¹。第5版（Skin5）もこの9経路を踏まえ、母斑から一段進んだが黒色腫の基準に満たない中間的腫瘍にメラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） ーマの用語を広げた（異形成母斑dysplastic nevus 異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑） はこれに含めない）²。末端黒子型acral lentiginous melanoma 末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型） が「紫外線と無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係）」とされるのは、この分類で非日光関連の群に置かれることと対応する。

増殖パターン

1. 放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）

• 平坦な病変として表皮＋表在真皮内で水平増殖。
• 転移なし、血管新生なし。

2. 垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）

• 成熟を欠く拡大腫瘤として真皮深部への垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）。
• 以前の平坦病変に結節として現れる。
• 転移が可能：深いほど転移の可能性が高い（母斑と逆）。
• 他の指標：核分裂率 mitotic rate核分裂率（mitotic rate） mitotic rate（核分裂率）、表面の潰瘍化 ulceration潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化）、リンパ管密度。

flowchart TD
    A["紫外線曝露・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysplastic nevus'>異形成母斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='radial growth'>放射状増殖</span><br>（水平・表皮内、転移なし）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical growth'>垂直増殖</span><br>（真皮深部への浸潤、結節形成）"]
    C --> D["転移<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depth of invasion'>深達度</span>に比例してリスク上昇）"]

遺伝

• 散発性または遺伝性。
• 変異：CDKN2A（p16）、BRAF（V600E、第1位）、NRAS、PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）、KIT。

形態

• 平坦病変（放射相）→ 結節（垂直相）。
• 細胞は母斑細胞より大きい。
• 明瞭な「チェリーレッドcherry-redチェリーレッド（cherry-red）cherry-red（チェリーレッド）」好酸性核小体。
• 不整な境界、複数の色、炎症細胞。
• IHC：S-100陽性、HMB-45陽性、Melan-A陽性、SOX10陽性。

検出のABCDE

• A — Asymmetry（非対称）。
• B — Border（不整な境界）。
• C — Color（不均一）。
• D — Diameter（> 6 mm）。
• E — Evolving（大きさ・形・色・隆起・掻痒・疼痛の変化）。

臨床像

• 通常は無症状。
• 徴候：既存病変の拡大/掻痒/疼痛、成人期の新規色素病変、不整な境界や色の変化。
• 後期の腫瘍 → 後期に脳、肝、肺、消化管へ転移。
• 治療：表在性 → 外科的切除、BRAF変異 → BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） の併用（ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）、またはベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）＋コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）；単剤より併用が標準）、進行転移例では抗PD-1±抗CTLA-4の免疫療法が第一選択となることが多い（BRAF変異例でも）。未治療のBRAF V600変異陽性転移例265例を対象とした第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （DREAMseq）では、ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）＋イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）を先に使った群の2年全生存率71.8%が、ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） を先に使った群の51.5%を上回った³。
• センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） （SLNBSLNB, sentinel lymph node biopsy）：米国臨床腫瘍学会・外科腫瘍学会（ASCO-SSO）2018年指針は、T1a（0.8 mm未満で潰瘍なし）には日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） には勧めず、T1b（0.8〜1.0 mm、または0.8 mm未満で潰瘍あり）では利益と害を話し合ったうえで考慮、T2・T3（1.0 mm超〜4.0 mm）には推奨、T4（4.0 mm超）には話し合いのうえ推奨しうる、とする⁴。根拠の一つである無作為化試験MSLT-Iでは、全体集団の10年黒色腫特異生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） に差はなかったが、中間厚（1.20〜3.50 mm）・厚い（3.50 mm超）黒色腫では生検群で10年無病生存率 disease-free survival 無病生存率（disease-free survival） disease-free survival（無病生存率） が改善し、中間厚でリンパ節転移のある例の10年黒色腫特異生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は62.1%（転移のない例85.1%）と、転移の有無が予後を強く分けた⁵。転移陽性例での即時完全郭清は所属リンパ節領域の疾患制御を改善するが黒色腫特異生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は改善せず（MSLT-II）⁶、指針も低リスクの微小転移 micrometastasis 微小転移（micrometastasis） micrometastasis（微小転移） では郭清と慎重な経過観察のいずれも選択肢としている⁴。

病期分類

• Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）（顆粒層granular layer 顆粒層（granular layer）granular layer（顆粒層） から最深の腫瘍細胞までの深さ）— 限局期では潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）・有糸分裂率mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate）mitotic rate（有糸分裂率） とともに最も強い予後因子とされる⁷。

講義資料は厚さと5年生存を次のように対応させている。

⚠️ この表の「I〜IV」は厚さだけで区切った簡略な目安で、現行のAJCCAJCC（American Joint Committee on Cancer）病期とは一致しない。 AJCC第8版では厚さと潰瘍化 ulceration 潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化） でT分類を決め、リンパ節（N）と遠隔転移（M）を合わせて病期を組む。IV期は厚さによらず遠隔転移（M1）がある場合で、中枢神経転移はM1dとして新設された⁸。

• 第8版のデータベースでは、リンパ節転移のない例の10年黒色腫特異生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はT1aで98%、T4bでも75%で、潰瘍化ulceration 潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） のある腫瘍はおおむね1段厚い潰瘍なしの区分と同程度の生存を示した。病理学的病期pathologic stage (pTNM) 病理学的病期（pathologic stage (pTNM)）pathologic stage (pTNM)（病理学的病期） ごとの5年／10年黒色腫特異生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はI期98%／95%、II期90%／84%、III期77%／69%である⁸。

• ClarkレベルClark levelClarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル）（解剖学的深達度 depth of invasion深達度（depth of invasion） depth of invasion（深達度））：

  • I：上皮内（表皮）。
  • II：乳頭層 papillary dermis 乳頭層（papillary dermis） papillary dermis（乳頭層） 真皮。
  • III：乳頭層 papillary dermis 乳頭層（papillary dermis） papillary dermis（乳頭層） –網状層 reticular layer / zona reticularis 網状層（reticular layer / zona reticularis） reticular layer / zona reticularis（網状層） 境界。
  • IV：網状層 reticular layer / zona reticularis 網状層（reticular layer / zona reticularis） reticular layer / zona reticularis（網状層） 真皮。
  • V：皮下脂肪 subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪）。

⚠️ ClarkレベルClark level Clarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル） はかつて予後因子として用いられたが、現行のAJCC病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） ではBreslow厚 Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚）・潰瘍化ulceration 潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） （第8版ではさらに有糸分裂率 mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate） mitotic rate（有糸分裂率） も除外）に置き換えられている。 30,946例の多変量解析 multivariable analysis 多変量解析（multivariable analysis） multivariable analysis（多変量解析） でBreslow厚 Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚）・有糸分裂率mitotic rate有糸分裂率（mitotic rate）mitotic rate（有糸分裂率）・潰瘍化ulceration 潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） が最も強い予後因子とされ、有糸分裂率mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate）mitotic rate（有糸分裂率） がT1亜分類の基準としてClarkレベル Clark level Clarkレベル（Clark level） Clark level（Clarkレベル） に取って代わった。AJCC第8版（2017年）ではT1がBreslow厚 Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness） Breslow thickness（Breslow厚） 0.8mmを新たな区切りとして再定義され、有糸分裂率mitotic rate 有糸分裂率（mitotic rate）mitotic rate（有糸分裂率） もT分類の基準から外れた⁷⁸。

💡 ポイント： 母斑は深さとともに成熟（良い徴候）、深いほど良性。異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑） ＝ >5 mm、不整な境界、様々な色、日光曝露部sun-exposed site 日光曝露部（sun-exposed site）sun-exposed site（日光曝露部） ＋非曝露部、家族型 → 約100%のメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスク。メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）：紫外線（強い間欠的日焼け）、亜型：SSM（第1位）、悪性黒子lentigo maligna 悪性黒子（lentigo maligna）lentigo maligna（悪性黒子） （高齢者、顔）、末端黒子型acral lentiginous melanoma 末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型） （手掌/足底、暗い肌、非紫外線）、結節型nodular type 結節型（nodular type）nodular type（結節型） （垂直のみ、最悪）。2つの増殖相：放射状（転移なし）→ 垂直（転移する）、成熟の欠如、チェリーレッド核小体cherry-red nucleolusチェリーレッド核小体（cherry-red nucleolus）cherry-red nucleolus（チェリーレッド核小体）。変異：BRAF V600E、CDKN2A、NRAS、PTEN。ABCDE。Breslow厚Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） （＋潰瘍化 ulceration潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化））＝ 限局期の最重要予後因子、T分類の基準。治療：BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） ＋MEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） 併用（単剤ではない）、進行例は免疫療法（抗PD-1/CTLA-4）が第一選択となることが多い。IHC：S-100、HMB-45、Melan-A。

まとめ

• メラノサイト性母斑Melanocytic nevus メラノサイト性母斑（Melanocytic nevus）Melanocytic nevus（メラノサイト性母斑） は真皮表皮接合部 dermo-epidermal junction 真皮表皮接合部（dermo-epidermal junction） dermo-epidermal junction（真皮表皮接合部） から真皮へ向かうにつれ成熟し（境界母斑junctional nevus 境界母斑（junctional nevus）junctional nevus（境界母斑） →複合母斑 compound nevus 複合母斑（compound nevus） compound nevus（複合母斑） →真皮内母斑 intradermal nevus真皮内母斑（intradermal nevus） intradermal nevus（真皮内母斑））、深部の母斑ほど良性でメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスクが低い。
• 異形成母斑dysplastic nevus 異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑） は家族性（FAMMM症候群FAMMM syndromeFAMMM症候群（FAMMM syndrome）FAMMM syndrome（FAMMM症候群））だとほぼ100%のメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスクを伴う。
• メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） の主な素因は若年での強い間欠的紫外線曝露、既存の異形成母斑 dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus） dysplastic nevus（異形成母斑）、CDKN2A等の遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） である。
• 表在拡大型superficial spreading melanoma 表在拡大型（superficial spreading melanoma）superficial spreading melanoma（表在拡大型） が最多（約70%）で、他に悪性黒子型 lentigo maligna melanoma 悪性黒子型（lentigo maligna melanoma） lentigo maligna melanoma（悪性黒子型） （高齢者・顔）、末端黒子型acral lentiginous melanoma 末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型） （手掌・足底、紫外線と無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係））、結節型nodular type 結節型（nodular type）nodular type（結節型） （垂直増殖vertical growth 垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖） のみ、最も予後不良）がある。
• 放射状増殖radial growth 放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖） （水平、転移なし）から垂直増殖 vertical growth 垂直増殖（vertical growth） vertical growth（垂直増殖） （深部浸潤deep invasion深部浸潤（deep invasion）deep invasion（深部浸潤）、転移しうる）への移行が最大の予後の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） で、Breslow厚Breslow thickness Breslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） は潰瘍化 ulceration 潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化） とともに限局期の最も強い予後因子であり、AJCC第8版のT分類（0.8・1・2・4 mmで区切る）の基準になる。IV期は厚さではなく遠隔転移で決まる。
• 検出にはABCDE基準（非対称・不整境界・色調不均一color variation色調不均一（color variation）color variation（色調不均一）・6mm超の径・変化）を用い、BRAF変異例では阻害薬併用療法、進行例では抗PD-1/CTLA-4免疫療法が主体となる（BRAF変異例でも免疫療法先行が優れた試験がある）。
• センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） はT2・T3で推奨、T1bとT4では話し合いのうえ考慮・推奨しうる。現行のWHO分類は古典4型ではなく、日光との関連と累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 日光傷害に基づく9つの経路で黒色腫を分ける。