家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群

🧠 全体像：家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群familial atypical multiple mole melanoma syndrome家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群（familial atypical multiple mole melanoma syndrome）familial atypical multiple mole melanoma syndrome（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群）（FAMMM）は、CDKN2A遺伝子の生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）を主因とする常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）である。核心は「1つの遺伝子座が2つの腫瘍抑制経路（RB経路とp53経路p53 pathwayp53経路（p53 pathway）p53 pathway（p53経路））を同時に担う」という機序で、変異により両経路が一度に破綻するため、悪性黒色腫という一臓器の腫瘍だけでなく膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）という別臓器の腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）も著明に上昇する。皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）医が母斑を診ているだけでは見逃す点——膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）の適応を判断できるかどうかが、この症候群を知っているかどうかの分かれ目になる。

病態・遺伝学

CDKN2A遺伝子座は、異なる読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を使って2つの腫瘍抑制蛋白をコードするという珍しい構造を持つ。p16INK4aはサイクリン依存性キナーゼcyclin-dependent kinase (CDK)サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase (CDK)）cyclin-dependent kinase (CDK)（サイクリン依存性キナーゼ）CDK4・CDK6を阻害してRB蛋白を低リン酸化・抗増殖antiproliferative抗増殖（antiproliferative）antiproliferative（抗増殖）状態に保ち（RB経路）、p14ARFはMDM2を阻害してTP53の分解を防ぎ活性化を増強する（p53経路p53 pathwayp53経路（p53 pathway）p53 pathway（p53経路））¹。

flowchart TD
    A["CDKN2A遺伝子座の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["p16INK4aの機能喪失"]
    A --> C["p14ARFの機能喪失"]
    B --> D["CDK4・CDK6阻害が働かずRB経路が破綻"]
    C --> E["MDM2阻害が働かず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p53 pathway'>p53経路</span>が破綻"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle checkpoint'>細胞周期チェックポイント</span>の喪失"]
    E --> F
    F --> G["多発<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical nevus (dysplastic nevus)'>異型母斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Juvenile-onset'>若年性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanoma'>メラノーマ</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic cancer'>膵癌</span>"]

💡 1つの遺伝子座の変異が2つの独立した腫瘍抑制経路を同時に無力化するという点が、この症候群がメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）だけでなく膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）のリスクも上げる理由の幹である。単一遺伝子で単一経路しか担わない多くの遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）と対比すると理解しやすい。

遺伝形式は常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）で、メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）の生涯浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）は28〜76%と報告される¹。原因はCDKN2A変異が大半だが、CDK4の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）でも類似の表現型（多発異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）・家族性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ））を来すことがあり、CDKN2A変異陰性の家系で鑑別に挙げる¹。CDK4変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）はp16INK4aによる阻害を受けにくい変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）CDK4を産生するため、機序としてはRB経路の破綻に相当する。

臨床像

• 通常より多い一般母斑（50個以上）に加え、異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）（非対称・境界不整border irregularity境界不整（border irregularity）border irregularity（境界不整）・色調不均一color variation色調不均一（color variation）color variation（色調不均一）で通常の母斑より大型）が多発する。
• 悪性黒色腫は若年発症・多発性（同一患者に複数の原発黒色腫）が特徴で、家系内に複数のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）患者が集積する。
• ⚠️ 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）のリスクが著明に上昇する（生涯リスク15〜20%、一般人口の12〜22倍）¹²。皮膚所見だけを追っていると、この臓器横断的なリスクを見逃す。

悪性黒色腫の項で述べた「患者単位のリスク評価」の中でも、FAMMMは家族集積familial aggregation家族集積（familial aggregation）familial aggregation（家族集積）と遺伝性素因の評価対象として最も重視される表現型である。非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的）な色素性pigmented色素性（pigmented）pigmented（色素性）病変（異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑））が多発している患者を診たら、単発の切除で終わらせず、下記の基準に沿って遺伝学的検索の要否を判断する。

臨床診断基準

以下のいずれか1つを満たせば、臨床的にFAMMM／CDKN2A関連の遺伝性素因を疑い、遺伝学的検索の適応となる¹。

1. 年齢を問わず皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）3個以上
2. 悪性黒色腫1個以上に加え、50個を超える多発母斑
3. 第一度・第二度近親者first- and second-degree relatives第一度・第二度近親者（first- and second-degree relatives）first- and second-degree relatives（第一度・第二度近親者）2名以上に、年齢を問わず悪性黒色腫・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）の家族歴

⚠️ 単発の若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）や母斑の多さだけで診断を確定させず、上記の基準を満たすかを家族歴まで含めて評価する。

鑑別

💡 CDKN2Aが陰性でも表現型（多発異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）＋家族性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ））が揃う家系では、CDK4・BAP1・TP53など他の遺伝子座を鑑別に加える。

一次予防

⭐ 遺伝性のリスクは変えられないが、紫外線曝露の回避は修正可能Modifiable修正可能（Modifiable）Modifiable（修正可能）な因子である。日焼け・日焼けサロンの利用を避け、禁煙を含めた生活指導lifestyle advice生活指導（lifestyle advice）lifestyle advice（生活指導）を行う¹。母斑の多さ・異型度は経過を追わなければ変化を判断できないため、初診時の全身皮膚診察でベースラインの記録（全身写真total body photography全身写真（total body photography）total body photography（全身写真）・ダーモスコピーdermoscopyダーモスコピー（dermoscopy）dermoscopy（ダーモスコピー）所見）を残し、以降の診察でこれと比較して新生・変化病変を拾い上げる。

管理・サーベイランス

⭐ 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）の実地運用では、EUSまたはMRIによる年1回の画像評価が有用であることが示されている²。皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）的な母斑の経過観察だけで完結させず、消化器内科・遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）へ紐づけることがこの症候群の管理の要である。

まとめ

• FAMMMはCDKN2A遺伝子の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）を主因とする常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の腫瘍症候群で、p16INK4a（RB経路）とp14ARF（p53経路p53 pathwayp53経路（p53 pathway）p53 pathway（p53経路））の同時破綻が機序の幹である。
• 多数の母斑・異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）・若年発症かつ多発性のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）に加え、⚠️膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）リスクが著明に上昇する点が最重要点。
• CDK4の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）でも類似表現型を来す。臨床診断は「メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）3個以上」「メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）1個以上＋母斑50個超」「近親者2名以上のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）家族歴」のいずれかで疑う。
• 鑑別にはCDK4関連家族性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）、BAP1腫瘍素因症候群（ぶどう膜メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）のリスクを伴う）、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）（腫瘍スペクトラムがより広い）がある。
• 一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）は紫外線曝露・喫煙の回避とベースラインの全身皮膚記録。管理は全身皮膚診察・自己検診に加え、膵癌サーベイランスMRCP/EUS膵癌サーベイランス（MRCP/EUS）MRCP/EUS（膵癌サーベイランス）と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を組み合わせる。