家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群

🧠 全体像：家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群 familial atypical multiple mole melanoma syndrome 家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群（familial atypical multiple mole melanoma syndrome） familial atypical multiple mole melanoma syndrome（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群） （FAMMM）は、CDKN2A遺伝子の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）を主因とする常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の遺伝性腫瘍症候群 hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes） hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） である。核心は「1つの遺伝子座が2つの腫瘍抑制経路（RB経路とp53経路 p53 pathwayp53経路（p53 pathway） p53 pathway（p53経路））を同時に担う」という機序で、変異により両経路が一度に破綻するため、悪性黒色腫という一臓器の腫瘍だけでなく膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）という別臓器の腫瘍リスク tumor risk 腫瘍リスク（tumor risk） tumor risk（腫瘍リスク） も著明に上昇する。皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 医が母斑を診ているだけでは見逃す点——膵癌 pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌） サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） の適応を判断できるかどうかが、この症候群を知っているかどうかの分かれ目になる。

病態・遺伝学

CDKN2A遺伝子座は、異なる読み枠 reading frame 読み枠（reading frame） reading frame（読み枠） を使って2つの腫瘍抑制蛋白 tumor suppressor protein 腫瘍抑制蛋白（tumor suppressor protein） tumor suppressor protein（腫瘍抑制蛋白） をコードするという珍しい構造を持つ。p16INK4aはサイクリン依存性キナーゼ cyclin-dependent kinase (CDK) サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase (CDK)） cyclin-dependent kinase (CDK)（サイクリン依存性キナーゼ） CDK4・CDK6を阻害してRB蛋白を低リン酸化・抗増殖antiproliferative 抗増殖（antiproliferative）antiproliferative（抗増殖） 状態に保ち（RB経路）、p14ARFはMDM2を阻害してTP53の分解を防ぎ活性化を増強する（p53経路p53 pathwayp53経路（p53 pathway）p53 pathway（p53経路））¹。

flowchart TD
    A["CDKN2A遺伝子座の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline pathogenic variant'>生殖細胞系列病的バリアント</span>"] --> B["p16INK4aの機能喪失"]
    A --> C["p14ARFの機能喪失"]
    B --> D["CDK4・CDK6阻害が働かずRB経路が破綻"]
    C --> E["MDM2阻害が働かず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p53 pathway'>p53経路</span>が破綻"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle checkpoint'>細胞周期チェックポイント</span>の喪失"]
    E --> F
    F --> G["多発<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical nevus (dysplastic nevus)'>異型母斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Juvenile-onset'>若年性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanoma'>メラノーマ</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic cancer'>膵癌</span>"]

💡 1つの遺伝子座の変異が2つの独立した腫瘍抑制経路を同時に無力化するという点が、この症候群がメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） だけでなく膵癌 pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌） のリスクも上げる理由の幹である。単一遺伝子で単一経路しか担わない多くの遺伝性腫瘍症候群 hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes） hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） と対比すると理解しやすい。

遺伝形式は常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） で、メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） の生涯浸透率 lifetime penetrance 生涯浸透率（lifetime penetrance） lifetime penetrance（生涯浸透率） は28〜76%と報告される¹。原因はCDKN2A変異が大半だが、CDK4の生殖細胞系列変異 germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異）でも類似の表現型（多発異型母斑 atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)） atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）・家族性メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ））を来すことがあり、CDKN2A変異陰性の家系で鑑別に挙げる¹。CDK4変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） はp16INK4aによる阻害を受けにくい変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） CDK4を産生するため、機序としてはRB経路の破綻に相当する。

臨床像

• 通常より多い一般母斑（50個以上）に加え、異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）（非対称・境界不整border irregularity境界不整（border irregularity）border irregularity（境界不整）・色調不均一color variation 色調不均一（color variation）color variation（色調不均一） で通常の母斑より大型）が多発する。
• 悪性黒色腫は若年発症・多発性（同一患者に複数の原発黒色腫）が特徴で、家系内に複数のメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） 患者が集積する。
• ⚠️ 膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） のリスクが著明に上昇する（生涯リスク15〜20%、一般人口の12〜22倍）¹²。皮膚所見だけを追っていると、この臓器横断的なリスクを見逃す。

悪性黒色腫の項で述べた「患者単位のリスク評価」の中でも、FAMMMは家族集積 familial aggregation 家族集積（familial aggregation） familial aggregation（家族集積） と遺伝性素因の評価対象として最も重視される表現型である。非典型的non-conventional 非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的） な色素性病変 pigmented lesion色素性病変（pigmented lesion） pigmented lesion（色素性病変）（異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑））が多発している患者を診たら、単発の切除で終わらせず、下記の基準に沿って遺伝学的検索の要否を判断する。

臨床診断基準

以下のいずれか1つを満たせば、臨床的にFAMMM／CDKN2A関連の遺伝性素因を疑い、遺伝学的検索の適応となる¹。

1. 年齢を問わず皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma 皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫） 3個以上
2. 悪性黒色腫1個以上に加え、50個を超える多発母斑
3. 第一度・第二度近親者first- and second-degree relatives 第一度・第二度近親者（first- and second-degree relatives）first- and second-degree relatives（第一度・第二度近親者） 2名以上に、年齢を問わず悪性黒色腫・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） の家族歴

⚠️ 単発の若年性 Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset） Juvenile-onset（若年性） メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） や母斑の多さだけで診断を確定させず、上記の基準を満たすかを家族歴まで含めて評価する。

鑑別

💡 CDKN2Aが陰性でも表現型（多発異型母斑 atypical nevus (dysplastic nevus) 異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)） atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑） ＋家族性メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ））が揃う家系では、CDK4・BAP1・TP53など他の遺伝子座を鑑別に加える。

一次予防

⭐ 遺伝性のリスクは変えられないが、紫外線曝露の回避は修正可能 Modifiable 修正可能（Modifiable） Modifiable（修正可能） な因子である。日焼け・日焼けサロンtanning salon 日焼けサロン（tanning salon）tanning salon（日焼けサロン） の利用を避け、禁煙を含めた生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） を行う¹。母斑の多さ・異型度は経過を追わなければ変化を判断できないため、初診時の全身皮膚診察 total-body skin examination 全身皮膚診察（total-body skin examination） total-body skin examination（全身皮膚診察） でベースラインの記録（全身写真total body photography全身写真（total body photography）total body photography（全身写真）・ダーモスコピーdermoscopy ダーモスコピー（dermoscopy）dermoscopy（ダーモスコピー） 所見）を残し、以降の診察でこれと比較して新生・変化病変を拾い上げる。

管理・サーベイランス

⭐ 膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） の実地運用では、EUSまたはMRIMRI（magnetic resonance imaging）による年1回の画像評価が有用であることが示されている²。皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 的な母斑の経過観察だけで完結させず、消化器内科・遺伝カウンセリングへ紐づけることがこの症候群の管理の要である。

まとめ

• FAMMMはCDKN2A遺伝子の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） を主因とする常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の腫瘍症候群で、p16INK4a（RB経路）とp14ARF（p53経路p53 pathwayp53経路（p53 pathway）p53 pathway（p53経路））の同時破綻が機序の幹である。
• 多数の母斑・異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）・若年発症かつ多発性のメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） に加え、⚠️膵癌 pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌） リスクが著明に上昇する点が最重要点。
• CDK4の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） でも類似表現型を来す。臨床診断は「メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） 3個以上」「メラノーマmelanoma メラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） 1個以上＋母斑50個超」「近親者2名以上のメラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） 家族歴」のいずれかで疑う。
• 鑑別にはCDK4関連家族性メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）、BAP1腫瘍素因症候群BAP1 tumor predisposition syndromeBAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome）BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群）（ぶどう膜メラノーマuveal melanomaぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ）・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスクを伴う）、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndrome Li-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群） （腫瘍スペクトラムtumor spectrum 腫瘍スペクトラム（tumor spectrum）tumor spectrum（腫瘍スペクトラム） がより広い）がある。
• 一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） は紫外線曝露・喫煙の回避とベースラインの全身皮膚記録。管理は全身皮膚診察 total-body skin examination全身皮膚診察（total-body skin examination） total-body skin examination（全身皮膚診察）・自己検診self-examination 自己検診（self-examination）self-examination（自己検診） に加え、膵癌サーベイランスMRCP/EUS 膵癌サーベイランス（MRCP/EUS）MRCP/EUS（膵癌サーベイランス） と遺伝カウンセリングを組み合わせる。