BAP1腫瘍素因症候群

🧠 全体像：BAP1腫瘍素因症候群 BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome） BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） は、BAP1という単一の腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） が、皮膚・眼・胸膜・腎臓という互いに離れた臓器の腫瘍リスク tumor risk 腫瘍リスク（tumor risk） tumor risk（腫瘍リスク） を同時に押し上げる常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の遺伝性症候群である。核心は「修復されない一発目の変異（生殖細胞系列）に、組織ごとにランダムな二発目の体細胞変異 somatic mutation体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異）が重なったときに、その臓器で腫瘍が生まれる」という two-hit 機序で、ぶどう膜メラノーマuveal melanomaぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ）・悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）・皮膚メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）という組み合わせは臓器別診療科だけを見ていては気づきにくい。

病態・遺伝学

BAP1は核局在型 localized form 局在型（localized form） localized form（局在型） の脱ユビキチン化酵素deubiquitinase脱ユビキチン化酵素（deubiquitinase）deubiquitinase（脱ユビキチン化酵素）をコードする腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） で、遺伝子プロモーター領域 promoter region プロモーター領域（promoter region） promoter region（プロモーター領域） での転写制御 transcriptional regulation 転写制御（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写制御） と、DNADNA（deoxyribonucleic acid）二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） 部位における相同組換え修復 homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)） homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）の両方に関与する。片方のBAP1対立遺伝子に生殖細胞系列の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） があると半量不全の状態になり、そこへ組織特異的に第2対立遺伝子の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が加わることで、その臓器に腫瘍が発生する（two-hit機序）¹。

遺伝形式は常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）で、患者の約半数は罹患した親を持ち、残りはde novo病的変異による¹。

flowchart TD
  A["BAP1の生殖細胞系列<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>（1対立遺伝子）"] --> B["全身の細胞がBAP1半量不全の状態"]
  B --> C{"どの組織で<br>第2対立遺伝子に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic mutation'>体細胞変異</span>が加わるか"}
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uveal melanoma'>ぶどう膜メラノーマ</span>"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Malignant Mesothelioma'>悪性中皮腫</span>"]
  C --> F["皮膚<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanoma'>メラノーマ</span>・BIMT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell carcinoma, BCC'>基底細胞癌</span>"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal cell carcinoma (RCC)'>腎細胞癌</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clear cell type'>淡明細胞型</span>が主体）"]
  C --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Meningioma'>髄膜腫</span>"]

💡 「どの臓器に発症するか」は運まかせに近い。 同じ生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） を持っていても、体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） がどの臓器の細胞に生じるかで表現型が決まるため、家系内でも罹患する臓器の組み合わせは一定しない。1人の患者が複数の原発腫瘍 primary tumor 原発腫瘍（primary tumor） primary tumor（原発腫瘍） を持つことも珍しくない。

関連する腫瘍とその特徴

頻度の高い順に、次の腫瘍がリスク上昇と関連する¹。

⚠️ ぶどう膜メラノーマuveal melanoma ぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ） と悪性中皮腫 Malignant Mesothelioma 悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma） Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫） の2つが、この症候群を特徴づける。 どちらも一般集団では比較的まれな腫瘍であり、この組み合わせ、あるいは若年発症・多発性の皮膚メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） をみたときにBAP1腫瘍素因症候群 BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome） BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） を鑑別に挙げる。悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）の病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） でも、BAP1核内発現消失は反応性中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） 増殖との鑑別に用いられ、遺伝性素因の手がかりにもなりうる。

皮膚病変：BAP1不活化黒色細胞腫瘍（BIMT）

旧称「非定型Spitz腫瘍」と呼ばれたBAP1不活化黒色細胞腫瘍（BIMT）は、皮膚色〜赤褐色で平均径 mean diameter 平均径（mean diameter） mean diameter（平均径） 5 mmの色素性病変pigmented lesion色素性病変（pigmented lesion）pigmented lesion（色素性病変）として現れる。組織学的にはSpitz母斑 Spitz nevus Spitz母斑（Spitz nevus） Spitz nevus（Spitz母斑） とメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） の中間像を示し、両方のBAP1対立遺伝子が不活化され免疫組織化学 immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)） immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） でBAP1蛋白 P1 adhesin protein P1蛋白（P1 adhesin protein） P1 adhesin protein（P1蛋白） の発現が消失する。多くの症例で体細胞BRAF p.Val600Glu変異を伴う¹。良性のSpitz母斑 Spitz nevus Spitz母斑（Spitz nevus） Spitz nevus（Spitz母斑） と悪性黒色腫の中間的な病変として位置づけられ、単独での悪性度判定が難しい病変である。

腎細胞癌：サーベイランス開始年齢をめぐる新しい知見

BAP1関連腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） の組織型は淡明細胞癌clear cell carcinoma 淡明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（淡明細胞癌） が70%を占め、乳頭状癌papillary carcinoma 乳頭状癌（papillary carcinoma）papillary carcinoma（乳頭状癌） 11.7%、その他3.3〜5.0%が続く。Grade I/IIが43.2%・Grade III/IVが55.5%、病期はpT1/T2が84.4%と、比較的早期に検出される例が多い。診断時年齢中央値は49歳（範囲27〜69歳）だが、25%は37歳までに診断されており、多発性病変も35.3%に認められる²。

⭐ 推奨サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） 開始年齢は資料により幅がある。 GeneReviewsは悪性中皮腫 Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma） Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を30歳から開始するとする一方¹、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） の家系を対象とした2025年の研究は、25%が37歳までに診断されている実態から20〜25歳、または家系内最若年発症の10年前からの開始が適切かもしれないと提案し、腎温存治療の適応や無期限のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） 継続も示唆している²。開始年齢の基準は今後さらに更新されうる点に留意する。

診断基準

以下のいずれか1つを満たせば、BAP1腫瘍素因症候群BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome）BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） を疑い遺伝学的検索の適応となる（ただし複数の基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・皮膚メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） のみの場合は該当しない）¹。

1. 確認されたBAP1関連腫瘍を2個以上保有する
2. BAP1関連腫瘍を1個以上保有し、かつ第一度・第二度近親者first- and second-degree relatives 第一度・第二度近親者（first- and second-degree relatives）first- and second-degree relatives（第一度・第二度近親者） に同一腫瘍の家族歴がある

サーベイランス

⚠️ 悪性中皮腫Malignant Mesothelioma 悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫） には確立した画像サーベイランス imaging surveillance 画像サーベイランス（imaging surveillance） imaging surveillance（画像サーベイランス） 法が無い。 定期的な胸部X線・CTCT（computed tomography）はルーティンでは避けるべきとされ、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） 用の腹部MRI abdominal MRI 腹部MRI（abdominal MRI） abdominal MRI（腹部MRI） を流用しうるとされるにとどまる¹。

鑑別

家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群familial atypical multiple mole melanoma syndrome 家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群（familial atypical multiple mole melanoma syndrome）familial atypical multiple mole melanoma syndrome（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群） （FAMMM）はCDKN2A遺伝子を原因とする別の遺伝性メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） 症候群で、皮膚メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） のリスクを上げる点は共通するが、ぶどう膜メラノーマuveal melanomaぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ）・悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスク上昇はBAP1腫瘍素因症候群 BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome） BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） に特徴的であり、この点で区別される。

まとめ

• BAP1腫瘍素因症候群BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome）BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） は、BAP1遺伝子（脱ユビキチン化酵素deubiquitinase 脱ユビキチン化酵素（deubiquitinase）deubiquitinase（脱ユビキチン化酵素） をコードする腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））の生殖細胞系列病的バリアント germline pathogenic variant 生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant） germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の遺伝性腫瘍症候群 hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes） hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） である。
• two-hit機序により、皮膚メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）・ぶどう膜メラノーマuveal melanomaぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ）・悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・髄膜腫Meningioma 髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫） など、臓器を横断した腫瘍リスク tumor risk 腫瘍リスク（tumor risk） tumor risk（腫瘍リスク） 上昇を来す。
• 皮膚には特徴的なBAP1不活化黒色細胞腫瘍（BIMT）を生じる。
• 診断はBAP1関連腫瘍2個以上、または1個以上＋近親者の同一腫瘍歴で疑う。
• サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） は皮膚・眼・腎/胸膜で対象年齢・検査法が異なり、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） については開始年齢を現行推奨より前倒しすべきとする新しい報告がある。
• FAMMM（CDKN2A）と皮膚メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） リスクは共通するが、ぶどう膜メラノーマuveal melanomaぶどう膜メラノーマ（uveal melanoma）uveal melanoma（ぶどう膜メラノーマ）・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスクはBAP1腫瘍素因症候群 BAP1 tumor predisposition syndrome BAP1腫瘍素因症候群（BAP1 tumor predisposition syndrome） BAP1 tumor predisposition syndrome（BAP1腫瘍素因症候群） に特徴的である。