悪性胸膜中皮腫

🧠 全体像：悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）（malignant pleural mesothelioma）は胸膜中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） に由来するまれな悪性腫瘍で、びまん性に胸膜を肥厚させて肺を殻状に包む。石綿asbestos 石綿（asbestos）asbestos（石綿） 曝露との関連と長い潜伏期間 incubation period 潜伏期間（incubation period） incubation period（潜伏期間） が重要だが、診断は形態、免疫組織化学immunohistochemistry (IHC)免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学）、浸潤所見、分子補助検査を統合する。

病因と肉眼像

💡 WHOWHO（World Health Organization）胸膜・心膜腫瘍分類2021年版での呼称。 限局性・びまん性いずれの中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） からも接頭語のmalignant（悪性）が外され、この病変はびまん性胸膜中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） （diffuse pleural mesothelioma）と呼ばれる。あわせて、BAP1・MTAP発現消失やCDKN2Aホモ接合性 homozygous ホモ接合性（homozygous） homozygous（ホモ接合性） 欠失で認識できる上皮内中皮腫 mesothelioma in situ 上皮内中皮腫（mesothelioma in situ） mesothelioma in situ（上皮内中皮腫） （mesothelioma in situ）が新たな病型として加わり、高分化乳頭状 papillary 乳頭状（papillary） papillary（乳頭状） 中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） はwell-differentiated papillary mesothelial tumorへ改称された¹。ここでの「悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）」という呼び方は旧称であり、実習・試験ではこちらで問われうる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='asbestos'>石綿</span>線維の吸入"] --> B["肺末梢・胸膜近傍に到達"]
    B --> C["慢性炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species'>活性酸素</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>傷害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mesothelial cells'>中皮細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation'>腫瘍化</span>"]
    D --> E["胸膜面に沿うびまん性増殖"]
    E --> F["肺の拘束・胸水・胸壁浸潤"]

組織型と診断

2021年版では、類上皮型epithelioid type 類上皮型（epithelioid type）epithelioid type（類上皮型） びまん性中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） に核異型度分類 nuclear grading 核異型度分類（nuclear grading） nuclear grading（核異型度分類） が導入され、構築パターンや細胞・間質所見を予後因子として病理報告に記載することが推奨される¹。

💡 核異型度nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia）nuclear atypia（核異型度） が何を予測するか。 17施設776例の類上皮型 epithelioid type 類上皮型（epithelioid type） epithelioid type（類上皮型） 胸膜中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） を集めた検証研究では、核異型と核分裂数を組み合わせた核異型度 nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia） nuclear atypia（核異型度） I〜III（I 39%、II 45%、III 16%）が独立して生存に相関し（P<0.0001）、これに壊死の有無を足すと4群に分かれた。全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値は核異型度 nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia） nuclear atypia（核異型度） I・壊死なしで29か月、核異型度nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia）nuclear atypia（核異型度） I・壊死ありと核異型度 nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia） nuclear atypia（核異型度） II・壊死なしで16か月、核異型度nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia）nuclear atypia（核異型度） II・壊死ありで10か月、核異型度nuclear atypia 核異型度（nuclear atypia）nuclear atypia（核異型度） IIIで8か月である²。生検検体でも切除検体でも成立するので、小さな検体でも壊死の有無を書き落とさない。

類上皮型epithelioid type 類上皮型（epithelioid type）epithelioid type（類上皮型） では腺癌との鑑別が重要である。カルレチニンcalretininカルレチニン（calretinin）calretinin（カルレチニン）、WT1、D2-40、CK5/6などの中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） 系マーカーと、claudin-4などの癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） 系マーカーをパネルで評価する。BAP1核発現消失、MTAP発現消失、EZH2免疫染色、CDKN2Aホモ接合性 homozygous ホモ接合性（homozygous） homozygous（ホモ接合性） 欠失は反応性中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） 増殖との鑑別を補助する¹。壊死、線維性胸膜、異物様構造だけでは確定しない。

💡 「悪性を支持する分子所見」の中身。 びまん性胸膜中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） で高頻度に変化する遺伝子はBAP1、CDKN2A、NF2、TP53、SETD2、SETDB1である¹。中皮mesothelium 中皮（mesothelium）mesothelium（中皮） 系マーカーは「中皮mesothelium 中皮（mesothelium）mesothelium（中皮） 由来かどうか」しか答えず、良悪性は答えない。 良性の反応性中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） 増殖と中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫） を分けるのは、これらの遺伝子異常を反映するBAP1・EZH2・MTAPの免疫染色とCDKN2AのFISHFISH（fluorescence in situ hybridization）のほうである。

治療の考え方

病期、組織型、全身状態を多職種で評価し、全身薬物療法systemic drug therapy全身薬物療法（systemic drug therapy）systemic drug therapy（全身薬物療法）、放射線療法、厳選例の外科治療 surgery 外科治療（surgery） surgery（外科治療） を組み合わせる。進行例の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） にはニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）＋イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）や、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） ＋ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）を基礎とする治療などがあり、組織型、併存症、承認状況に応じて個別化する。切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） の未治療例605例の第3相試験では、ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） ＋イピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） の全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値が18.1か月、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） ＋ペメトレキセド pemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed） pemetrexed（ペメトレキセド） が14.1か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.74、96.6%信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） 0.60〜0.91、p=0.0020）、2年全生存率は41%対27%で、grade 3〜4の治療関連有害事象 treatment-related adverse event 治療関連有害事象（treatment-related adverse event） treatment-related adverse event（治療関連有害事象） の頻度は両群でほぼ同じだった（30%対32%）³。手術可能性operability 手術可能性（operability）operability（手術可能性） を肉眼像だけで決めない。

まとめ

• びまん性胸膜肥厚 pleural thickening 胸膜肥厚（pleural thickening） pleural thickening（胸膜肥厚） と肺を包む腫瘍性外套が代表的肉眼像である。
• 胸膜プラークpleural plaque 胸膜プラーク（pleural plaque）pleural plaque（胸膜プラーク） は曝露指標であり、必須の前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） ではない。
• 中皮mesothelium 中皮（mesothelium）mesothelium（中皮） 系・癌腫carcinoma 癌腫（carcinoma）carcinoma（癌腫） 系マーカーと悪性を支持する分子所見を組み合わせる。