Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ペメトレキセド
pemetrexed
🧠 全体像：ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）の中でも1剤で3つの葉酸依存酵素（チミジル酸合成酵素thymidylate synthaseチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素）TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT））を同時に阻害する多標的型という点でメトトレキサートと一線を画す。適応は非扁平上皮非小細胞肺癌NSCLC非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）NSCLC（非扁平上皮非小細胞肺癌）と悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）にほぼ限定される代わりに、この2つの領域では標準治療の一角を占める。この薬を理解する実践的な急所は機序ではなく支持療法にある——葉酸の経口連日投与とビタミンB12の筋注を治療開始前から併用しないと、骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）が重篤化し治療を継続できない。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR（MTX）／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）（ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）） | MTXは適応が非常に広い古典薬。ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は非扁平上皮NSCLC・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）に特化した多標的型 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | チミジル酸合成酵素阻害thymidylate synthase inhibitionチミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition）thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害）／DNA取り込み | 消化器癌・AML・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心 |
| ③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗 | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン） | HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み | 白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ メトトレキサートとの違いは「標的の数」と「必須の支持療法」。 MTXが高用量時にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）で救済するのに対し、ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は葉酸・B12を予防的に併用し続ける点が対照的——MTXは「撃った後に助ける」、ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は「撃つ前から守る」という発想の違いとして覚える。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pemetrexed'>ペメトレキセド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced folate carrier (RFC)'>還元葉酸キャリア</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate receptor'>葉酸受容体</span>で細胞内へ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyglutamation'>ポリグルタミン酸化</span>され細胞内に蓄積"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>（TS）を阻害"]
B --> D["DHFRを阻害"]
B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycinamide ribonucleotide formyltransferase'>GARFT</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>の初期酵素）を阻害"]
C --> F["dTMP合成↓"]
D --> F
E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓"]
F --> H["DNA合成↓（S期特異的）"]
G --> H
I["葉酸＋ビタミンB12の事前投与"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>代謝を整え<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxicity'>細胞毒性</span>を軽減"| H💡 3酵素を同時に叩くため単一酵素阻害enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害）薬より強力だが、正常細胞への毒性も出やすい。 この毒性を相殺cancellation相殺（cancellation）cancellation（相殺）するのが葉酸・B12の役割で、単なる支持療法ではなく治療継続そのものを可能にする必須の前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）と考える。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注） |
| 分布 | 血漿蛋白結合率plasma protein binding rate血漿蛋白結合率（plasma protein binding rate）plasma protein binding rate（血漿蛋白結合率）が高い |
| 代謝 | ほとんど代謝を受けない |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体（未変化体）。腎機能低下で著しく蓄積 |
| 半減期 | 約3.5時間 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 呼吸器 | 非扁平上皮非小細胞肺癌non-squamous NSCLC非扁平上皮非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC）non-squamous NSCLC（非扁平上皮非小細胞肺癌）（シスプラチンとの併用、または維持療法として単剤継続） |
| 胸膜 | 悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）（シスプラチンとの併用が標準治療の中核） |
⭐ 扁平上皮癌には無効かむしろ不利。 チミジル酸合成酵素thymidylate synthaseチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素）の発現量が組織型で異なり、扁平上皮癌ではTS発現が高く効果が乏しいため、NSCLCでは組織型（非扁平上皮 vs 扁平上皮）が薬剤選択を左右する代表例になっている。
用法・用量
IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）（体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく投与、3週ごとが標準的なレジメンの例）。治療開始の1〜2週間前から葉酸を連日経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）し、ビタミンB12を治療開始1週間前までに筋注（以後約9週ごとに反復）してから初回投与に入る。皮膚反応軽減のためデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）などの副腎皮質ステロイドを投与前後に短期併用することも多い。実際の用量・前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度の腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）（慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）、腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）薬のため蓄積し骨髄抑制が重篤化）、妊娠
- ⚠️ 葉酸・ビタミンB12の前投与を省略しない。 省略すると骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）が重篤化し、治療関連死につながりうる
- 非ステロイド性抗炎症薬NSAIDs非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）は腎機能が低下した患者でペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）の腎クリアランスrenal clearance腎クリアランス（renal clearance）renal clearance（腎クリアランス）をさらに低下させうるため、腎機能に応じて併用間隔を調整する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 疲労、粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）、悪心 |
| 注意 | 皮疹（葉酸・B12補充でも軽減しきれないことがある） |
| 重篤・まれ | 血算異常（骨髄抑制）、腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） |
まとめ
- 葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）。TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）の3酵素を同時に阻害する多標的型。
- 適応は非扁平上皮NSCLCと悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）にほぼ限定。扁平上皮癌には効果が乏しい。
- 葉酸の連日経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）＋ビタミンB12の筋注を治療前から併用しないと骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）が重篤化する——この支持療法の徹底が最大の実践ポイント。
- MTXの「撃った後に救済（ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））」とは対照的に、「撃つ前から守る（葉酸・B12）」という設計。
- 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体。重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）は禁忌。