ペメトレキセド

🧠 全体像：ペメトレキセド pemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed） pemetrexed（ペメトレキセド） は葉酸代謝阻害薬 antifolate 葉酸代謝阻害薬（antifolate） antifolate（葉酸代謝阻害薬） の中でも1剤で3つの葉酸依存酵素（チミジル酸合成酵素thymidylate synthase チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素） TS・DHFR・GARFT）を同時に阻害する多標的型という点でメトトレキサートと一線を画す。適応は非扁平上皮非小細胞肺癌 non-squamous NSCLC 非扁平上皮非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC） non-squamous NSCLC（非扁平上皮非小細胞肺癌） （NSCLC）と悪性胸膜中皮腫 malignant pleural mesothelioma 悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma） malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫） にほぼ限定される代わりに、この2つの領域では標準治療の一角を占める。この薬を理解する実践的な急所は機序ではなく支持療法にある——葉酸の経口連日投与とビタミンB12の筋注を治療開始前から併用しないと、骨髄抑制・粘膜炎mucositis 粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎） が重篤化し治療を継続できない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ メトトレキサートとの違いは「標的の数」と「必須の支持療法」。 MTXが高用量時にロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） で救済するのに対し、ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） は葉酸・B12を予防的に併用し続ける点が対照的——MTXは「撃った後に助ける」、ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） は「撃つ前から守る」という発想の違いとして覚える。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pemetrexed'>ペメトレキセド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced folate carrier (RFC)'>還元葉酸キャリア</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate receptor'>葉酸受容体</span>で細胞内へ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyglutamation'>ポリグルタミン酸化</span>され細胞内に蓄積"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>（TS）を阻害"]
    B --> D["DHFRを阻害"]
    B --> E["GARFT（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>の初期酵素）を阻害"]
    C --> F["dTMP合成↓"]
    D --> F
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓"]
    F --> H["DNA合成↓（S期特異的）"]
    G --> H
    I["葉酸＋ビタミンB12の事前投与"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>代謝を整え<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxicity'>細胞毒性</span>を軽減"| H

💡 3酵素を同時に叩くため単一酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬より強力だが、正常細胞への毒性も出やすい。 この毒性を相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） するのが葉酸・B12の役割で、単なる支持療法ではなく治療継続そのものを可能にする必須の前処置 pretreatment / conditioning / preparation 前処置（pretreatment / conditioning / preparation） pretreatment / conditioning / preparation（前処置） と考える。

薬物動態

適応

⭐ 扁平上皮癌には無効かむしろ不利。 チミジル酸合成酵素thymidylate synthase チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素） の発現量が組織型で異なり、扁平上皮癌ではTS発現が高く効果が乏しいため、NSCLCでは組織型（非扁平上皮 vs 扁平上皮）が薬剤選択を左右する代表例になっている。

用法・用量

IV点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） （体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく投与、3週ごとが標準的なレジメンの例）。治療開始の1〜2週間前から葉酸を連日経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）し、ビタミンB12を治療開始1週間前までに筋注（以後約9週ごとに反復）してから初回投与に入る。皮膚反応軽減のためデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） などの副腎皮質ステロイドを投与前後に短期併用することも多い。実際の用量・前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への過敏症は日本・米国・英国に共通する（米国は重篤な過敏症の既往だけを禁忌とする）¹。日本は高度な骨髄抑制と妊婦を²、英国は授乳と黄熱ワクチン yellow fever vaccine 黄熱ワクチン（yellow fever vaccine） yellow fever vaccine（黄熱ワクチン） の併用を加える³
• ⚠️ 重度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）（慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病））は禁忌欄には無いが、腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 薬のため蓄積し骨髄抑制が重篤化する。日本の添付文書は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） で、重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） 患者で本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているとして投与しないことが望ましいとし²、米国の添付文書はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 45 mL/分未満では投与しないとする¹
• ⚠️ 葉酸・ビタミンB12の前投与を省略しない。 省略すると骨髄抑制・粘膜炎mucositis 粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎） が重篤化し、治療関連死につながりうる
• 非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)）non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬） （NSAIDs）は腎機能が低下した患者でペメトレキセド pemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed） pemetrexed（ペメトレキセド） の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） をさらに低下させうるため、腎機能に応じて併用間隔を調整する

副作用

まとめ

• 葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）。TS・DHFR・GARFTの3酵素を同時に阻害する多標的型。
• 適応は非扁平上皮NSCLCと悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）にほぼ限定。扁平上皮癌には効果が乏しい。
• 葉酸の連日経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） ＋ビタミンB12の筋注を治療前から併用しないと骨髄抑制・粘膜炎mucositis 粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎） が重篤化する——この支持療法の徹底が最大の実践ポイント。
• MTXの「撃った後に救済（ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））」とは対照的に、「撃つ前から守る（葉酸・B12）」という設計。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主体。重度腎機能障害は禁忌欄には無いが、日本は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） で投与を避けるよう求め、米国はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 45 mL/分未満で投与しない。