Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
フルダラビン
fludarabine
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- フルダラ
- 商品名（EU）
- Fludara
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
- 禁忌疾患
- 遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）
- 監視検査値
- 血算
- 相互作用
- ペントスタチン
- 対象疾患
- Fanconi貧血非ホジキンリンパ腫慢性リンパ性白血病
- 原因となる疾患
- 遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）薬剤性免疫性溶血性貧血
🧠 全体像：フルダラビン fludarabine フルダラビン（fludarabine） fludarabine（フルダラビン） はアデノシン類似体 adenosine analogue アデノシン類似体（adenosine analogue） adenosine analogue（アデノシン類似体） で、天然のプリンを分解するアデノシンデアミナーゼadenosine deaminase (ADA) アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)）adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ） に抵抗性を持つよう設計されているため、リンパ球内に高濃度で蓄積しやすく強力なリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 作用を発揮する。慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） （CLL）と低悪性度リンパ腫 low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma） low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） の治療に用いられてきた薬だが、この薬の実践的な急所は抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） そのものより強力な免疫抑制作用 immunosuppressive effect免疫抑制作用（immunosuppressive effect） immunosuppressive effect（免疫抑制作用）にある——CD4陽性T細胞を長期間深く減少させるため日和見感染対策が必須になり、免疫調節の乱れから自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） を誘発しうるという一見矛盾した副作用（免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） なのに自己免疫を招く）が試験・臨床の両方で問われる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝） 阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase） | RA〜白血病、NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）/中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫） と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害／DNADNA（deoxyribonucleic acid）取り込み | 消化器癌・AMLAML（acute myeloid leukemia）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） など固形腫瘍が中心 |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗（チオプリン系） | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン） | HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）で活性化→DNA/RNARNA（ribonucleic acid）取り込み | ALLALL（acute lymphoblastic leukemia）維持療法・AML短期併用 |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗（アデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）） | フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） | ADA抵抗性→DNA合成/修復阻害＋RNR阻害→リンパ球枯渇 lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） | フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） はCLL、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）が主戦場 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） とクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） はどちらもADA抵抗性のアデノシン類似体 adenosine analogue アデノシン類似体（adenosine analogue） adenosine analogue（アデノシン類似体） で強いリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 作用を持つが、主戦場が異なる。 フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） はCLL・低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） という増殖性のリンパ系腫瘍が中心、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） という増殖の遅い疾患にも効く点で作用の質がやや異なる（詳細はクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）の項を参照）。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fludarabine'>フルダラビン</span>リン酸が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>され<br>2-フルオロara-Aとして取り込まれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>細胞内再リン酸化"]
B --> C["活性型2-フルオロara-ATP"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>に取り込まれ鎖伸長を止める"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>ポリメラーゼα・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleotide reductase'>リボヌクレオチド還元酵素</span>（RNR）を阻害"]
C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='primase'>プライマーゼ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligase'>リガーゼ</span>も阻害"]
D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成・修復↓"]
E --> G
F --> G
H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosine deaminase (ADA)'>アデノシンデアミナーゼ</span>（ADA）"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorine'>フッ素</span>置換により分解されない<br>（天然プリンとの違い）"| A
G --> I["リンパ球で特に強い枯渇<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>活性が高いため）"]💡 ADA抵抗性がこの薬の存在意義。 天然のプリン類似体 purine analog プリン類似体（purine analog） purine analog（プリン類似体） はADAで速やかに分解されるが、フッ素fluorine フッ素（fluorine）fluorine（フッ素） 置換によりADAの基質にならず分解を免れるため、リンパ球内で高濃度に蓄積し続けられる。デオキシシチジンキナーゼdeoxycytidine kinase デオキシシチジンキナーゼ（deoxycytidine kinase）deoxycytidine kinase（デオキシシチジンキナーゼ） 活性がリンパ球で相対的に高いことも合わせ、T/Bリンパ球への選択的な強い毒性を生む。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）、PO（経口製剤あり） |
| 代謝 | プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） （フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） リン酸）が血中で速やかに脱リン酸化 dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主体。腎機能低下で蓄積し神経毒性↑ |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）（フィットな患者でのFCR療法＝フルダラビン fludarabine フルダラビン（fludarabine） fludarabine（フルダラビン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） ＋リツキシマブなど）、低悪性度非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） |
用法・用量
IV/PO（体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく投与、複数日連続投与を周期的に繰り返すレジメンが一般的）。腎機能に応じた減量が必要。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、非代償性decompensated 非代償性（decompensated）decompensated（非代償性） の溶血性貧血
- ⚠️ 強い免疫抑制により日和見感染（ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）・ヘルペスウイルス再活性化など）のリスクが上昇する。 治療中〜治療後は予防投薬 prophylactic medication 予防投薬（prophylactic medication） prophylactic medication（予防投薬） が検討される
- ⚠️ 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） を誘発しうる。 免疫調節の乱れによるもので、既存の溶血性貧血がある患者では増悪しうるため禁忌に含まれる
- 高い腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） のCLLでは腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） のリスクにも注意する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（血算でモニタリング）、強いリンパ球減少 lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） |
| 注意 | 日和見感染、倦怠感 |
| 重篤・まれ | 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、神経毒性（高用量で特に）、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） |
まとめ
- ADA抵抗性のアデノシン類似体 adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue） adenosine analogue（アデノシン類似体）。DNA合成阻害＋リボヌクレオチド還元酵素 ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase） ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） 阻害の二重機序でリンパ球のDNA複製を止める。
- CLL・低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） の治療に用いる。フィットな患者ではFCR療法の一角を担う。
- 強い免疫抑制作用 immunosuppressive effect免疫抑制作用（immunosuppressive effect） immunosuppressive effect（免疫抑制作用）が最大の特徴。CD4陽性T細胞の深い減少により日和見感染リスクが上昇する。
- 免疫調節の乱れから自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） を誘発しうる——既存の溶血性貧血には禁忌。
- 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主体。腎機能低下で神経毒性が増強する。