Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修

フルダラビン

fludarabine

分類: Antineoplastics / 抗腫瘍薬
商品名（日本）: フルダラ
商品名（EU）: Fludara
科目: Pharmacology
トピック: B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
禁忌疾患: 遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）
監視検査値: 血算
対象疾患: 非ホジキンリンパ腫慢性リンパ性白血病
原因となる疾患: 遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）

🧠 全体像：フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）はアデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）で、天然のプリンを分解するアデノシンデアミナーゼadenosine deaminase (ADA)アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)）adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ）に抵抗性を持つよう設計されているため、リンパ球内に高濃度で蓄積しやすく強力なリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）作用を発揮する。慢性リンパ性白血病CLL慢性リンパ性白血病（CLL）CLL（慢性リンパ性白血病）と低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）の治療に用いられてきた薬だが、この薬の実践的な急所は抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）そのものより強力な免疫抑制作用immunosuppressive effect免疫抑制作用（immunosuppressive effect）immunosuppressive effect（免疫抑制作用）にある——CD4陽性T細胞を長期間深く減少させるため日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染対策が必須になり、免疫調節の乱れから自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）を誘発しうるという一見矛盾した副作用（免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）なのに自己免疫を招く）が試験・臨床の両方で問われる。

薬効群の中での位置づけ

系統	代表薬	標的	位置づけ
①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害	メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）	DHFR／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）	RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）と適応が対照的
②ピリミジン代謝拮抗	5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）	TS阻害／DNA取り込み	消化器癌・AML・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心
③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗（チオプリン系）	6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）	HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み	ALL維持療法・AML短期併用
③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗（アデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体））	フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）	ADA抵抗性→DNA合成/修復阻害＋RNR阻害→リンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）	フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）はCLL、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）が主戦場
④RNR阻害	ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）	リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）	骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症

⭐ フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）とクラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）はどちらもADA抵抗性のアデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）で強いリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）作用を持つが、主戦場が異なる。フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）はCLL・低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）という増殖性のリンパ系腫瘍が中心、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）という増殖の遅い疾患にも効く点で作用の質がやや異なる（詳細はクラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）の項を参照）。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fludarabine'>フルダラビン</span>リン酸が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>され<br>2-フルオロara-Aとして取り込まれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>細胞内再リン酸化"]
    B --> C["活性型2-フルオロara-ATP"]
    C --> D["DNAに取り込まれ鎖伸長を止める"]
    C --> E["DNAポリメラーゼα・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='RNR'>リボヌクレオチド還元酵素</span>を阻害"]
    C --> F["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primase'>プライマーゼ</span>・DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligase'>リガーゼ</span>も阻害"]
    D --> G["DNA合成・修復↓"]
    E --> G
    F --> G
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADA'>アデノシンデアミナーゼ</span>"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorine'>フッ素</span>置換により分解されない<br>（天然プリンとの違い）"| A
    G --> I["リンパ球で特に強い枯渇<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>活性が高いため）"]

💡 ADA抵抗性がこの薬の存在意義。 天然のプリン類似体purine analogプリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体）はADAで速やかに分解されるが、フッ素fluorineフッ素（fluorine）fluorine（フッ素）置換によりADAの基質にならず分解を免れるため、リンパ球内で高濃度に蓄積し続けられる。デオキシシチジンキナーゼdeoxycytidine kinaseデオキシシチジンキナーゼ（deoxycytidine kinase）deoxycytidine kinase（デオキシシチジンキナーゼ）活性がリンパ球で相対的に高いことも合わせ、T/Bリンパ球への選択的な強い毒性を生む。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）、PO（経口製剤あり）
代謝	プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）（フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）リン酸）が血中で速やかに脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）
排泄	腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体。腎機能低下で蓄積し神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性↑

適応

領域	使いどころ
血液腫瘍	慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）（フィットな患者でのFCR療法＝フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＋リツキシマブなど）、低悪性度非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）

領域

使いどころ

血液腫瘍

慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）（フィットな患者でのFCR療法＝フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＋リツキシマブなど）、低悪性度非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）

用法・用量

IV/PO（体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく投与、複数日連続投与を周期的に繰り返すレジメンが一般的）。腎機能に応じた減量が必要。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、非代償性decompensated非代償性（decompensated）decompensated（非代償性）の溶血性貧血
⚠️ 強い免疫抑制により日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染（ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）・ヘルペスウイルス再活性化viral reactivationウイルス再活性化（viral reactivation）viral reactivation（ウイルス再活性化）など）のリスクが上昇する。治療中〜治療後は予防投薬prophylactic medication予防投薬（prophylactic medication）prophylactic medication（予防投薬）が検討される
⚠️ 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）を誘発しうる。免疫調節の乱れによるもので、既存の溶血性貧血がある患者では増悪しうるため禁忌に含まれる
高い腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）のCLLでは腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）のリスクにも注意する

副作用

頻度	内容
高頻度	骨髄抑制（血算でモニタリング）、強いリンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）
注意	日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感
重篤・まれ	自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（高用量で特に）、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）

まとめ

ADA抵抗性のアデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）。DNA合成阻害＋リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）阻害の二重機序でリンパ球のDNA複製を止める。
CLL・低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）の治療に用いる。フィットな患者ではFCR療法の一角を担う。
強い免疫抑制作用immunosuppressive effect免疫抑制作用（immunosuppressive effect）immunosuppressive effect（免疫抑制作用）が最大の特徴。CD4陽性T細胞の深い減少により日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染リスクが上昇する。
免疫調節の乱れから自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）を誘発しうる——既存の溶血性貧血には禁忌。
腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体。腎機能低下で神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性が増強する。