メルカプトプリン

🧠 全体像：6-メルカプトプリン 6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine） 6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） （6-MP）はチオプリン系プリン代謝拮抗薬 purine analogs プリン代謝拮抗薬（purine analogs） purine analogs（プリン代謝拮抗薬） で、急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）の維持療法における主力薬である¹。この薬を理解する軸は3つの代謝経路の綱引き——①HGPRTによる活性化（治療効果）、②TPMTによる不活化、③キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） による不活化——のどれが優位かで、同じ用量でも効きすぎたり毒性が出たりする幅が個人ごとに大きく変わる。TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）は骨髄抑制の起こりやすさを左右する薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） の代表例として頻出し、アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） との併用はキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 経路を阻害して6-MP濃度を急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） させ重篤な骨髄抑制を招く——この相互作用はアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）側にも記載されている、臨床上最重要の薬剤ペアの一つである²。

薬効群の中での位置づけ

⭐ アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）は6-MPのプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。 非酵素的non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的） にグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） で6-MPへ変換されるだけなので、6-MPの薬理遺伝学 TPMT/NUDT15薬理遺伝学（TPMT/NUDT15） TPMT/NUDT15（薬理遺伝学）・XO相互作用はそのままアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） にも当てはまる。免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） として移植・IBD・自己免疫疾患に使うときはアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） の形で処方されることが多く、6-MP単剤は主にALL維持療法で使われる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='6-merkaptopurine'>6-メルカプトプリン</span>が細胞内へ入る"] --> B["HGPRTにより<br>チオ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>一リン酸へ活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PRPP amidotransferase'>PRPPアミドトランスフェラーゼ</span>を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='feedback inhibition'>フィードバック阻害</span>"]
    C --> D["de novo<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioguanine nucleotide (TGN)'>チオグアニンヌクレオチド</span>（TGN）へさらに代謝"]
    E --> F["DNA/RNAに取り込まれる"]
    D --> G["細胞増殖の抑制（S期特異的が中心）"]
    F --> G
    H["TPMT"] -.->|"メチル化して不活化<br>（活性低下で毒性↑）"| A
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>"] -.->|"6-チオ尿酸へ分解し不活化<br>（主要な不活化経路）"| A
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febuxostat'>フェブキソスタット</span>併用"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>を阻害→分解経路が塞がれ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surge'>急上昇</span>"| I

💡 TPMT・NUDT15多型はどちらも骨髄抑制のリスクを上げる。 TPMT低活性はメチル化不活化が働かずTGNが蓄積するため、NUDT15多型は活性型TGN三リン酸を分解する酵素の働きが弱くDNAへの取り込みが増えるため、いずれも同じ用量で骨髄抑制が重篤化しうる。NUDT15のリスク多型（Arg139Cys等）は東アジア系集団（日本人でホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） 約1%、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 約20%）で頻度が高いため、日本人診療では特に重要視される²。CPICガイドラインでは、TPMTまたはNUDT15の中間代謝型 intermediate metabolizer, IM 中間代謝型（intermediate metabolizer, IM） intermediate metabolizer, IM（中間代謝型） で初期用量を30〜80%に減量し、低代謝型poor metabolizer, PM 低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型） （ホモ欠損等）では通常用量の10%以下（90%以上の減量）への大幅減量を強く推奨している³。

薬物動態

適応

💡 日米欧での適応の違いと炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)） inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） での扱い：白血病治療薬としては、日米欧いずれでも急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）の維持療法等で承認されている²¹。一方、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)）inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） （クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎））に対しては、日本ではアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）が保険承認されているのに対し、メルカプトプリンmercaptopurine メルカプトプリン（mercaptopurine）mercaptopurine（メルカプトプリン） は適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） （アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） 不耐例や消化器症状による切り替え等）となる。米国・欧州でも炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease (IBD) 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease (IBD)） inflammatory bowel disease (IBD)（炎症性腸疾患） に対する公式 official 公式（official） official（公式） の承認は主にアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） であり、6-MPはガイドラインに基づき広く実臨床で用いられる位置づけにある。

用法・用量

経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）。体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） や体重に基づく投与でレジメンにより異なる。TPMT/NUDT15活性が低いことが判明している場合は初回から大幅減量して開始し（中間代謝型intermediate metabolizer, IM 中間代謝型（intermediate metabolizer, IM）intermediate metabolizer, IM（中間代謝型） で通常量の30〜80%、低代謝型poor metabolizer, PM低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型）・ホモ欠損では通常量の10%以下へ減量）、血算をこまめに確認しながら漸増する³。アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 併用時は通常用量の約1/4〜1/3程度への大幅減量が必須である²¹。実際の用量はプロトコルや電子添文・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：
  • 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴²
  • フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） またはトピロキソスタット投与中（日本の電子添文上、キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 阻害による重篤な骨髄抑制のリスクから併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））²
  • 生ワクチン接種（免疫抑制下でのワクチン株 vaccine strain ワクチン株（vaccine strain） vaccine strain（ワクチン株） 増殖・発症リスクから併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））²
• ⚠️ キサンチンオキシダーゼ阻害薬xanthine oxidase inhibitors キサンチンオキシダーゼ阻害薬（xanthine oxidase inhibitors）xanthine oxidase inhibitors（キサンチンオキシダーゼ阻害薬） との併用：
  • アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 併用時はキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 阻害により6-MPの血中濃度が著明に上昇するため、通常用量の1/3〜1/4への大幅減量が必須である²¹。
  • 日本ではフェブキソスタット febuxostatフェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット）・トピロキソスタットは併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） に指定されている²。米国添付文書上もフェブキソスタット febuxostat フェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット） との併用は禁忌または非推奨とされている。
• 遺伝的多型genetic polymorphism 遺伝的多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝的多型） （TPMT・NUDT15）と慎重投与：
  • 遺伝子完全欠損は絶対的禁忌 absolute contraindication 絶対的禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対的禁忌） ではなく、大幅な初期用量削減（通常量の10%以下）または代替薬の選択が求められる慎重投与・減量対象である¹³。
  • 日本人を含む東アジア人ではNUDT15 Arg139Cys多型の頻度が高く（ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 約20%、ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 約1%）、投与開始前の遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） や初期の頻回な血算モニタリングが極めて重要である²。
• 妊娠：催奇形性・胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） リスクがあるため有益性投与／原則避妊（禁忌ではなく慎重投与／有益性判断）²¹。

副作用

まとめ

• チオプリン系プリン代謝拮抗薬 purine analogsプリン代謝拮抗薬（purine analogs） purine analogs（プリン代謝拮抗薬）。HGPRTで活性化されde novoプリン合成阻害 purine synthesis inhibition プリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） ＋DNA/RNA取り込みの二重機序 dual mechanism of action 二重機序（dual mechanism of action） dual mechanism of action（二重機序） を持つ。
• ALL維持療法の主力薬。アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） そのもの（アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） は6-MPのプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ））。
• TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）が骨髄抑制の起こりやすさを左右する薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） の代表例。NUDT15多型は日本人を含む東アジア系で高頻度（ヘテロ約20%、ホモ約1%）。低代謝型poor metabolizer, PM 低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型） では大幅減量（10%以下）を行う。
• キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） が主要な不活化経路。アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 併用時は1/3〜1/4への大幅減量が必須。フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） は日本で併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。
• 骨髄抑制・肝毒性・悪心が主な副作用。