Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
メルカプトプリン
mercaptopurine
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Immunosuppressants / 免疫抑制薬
- 商品名（日本）
- ロイケリン
- 商品名（EU）
- Puri-Nethol
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
- 監視検査値
- 血算
- 相互作用
- アロプリノールフェブキソスタット
- 対象疾患
- 急性リンパ性白血病
🧠 全体像：6-メルカプトプリン 6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine） 6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） （6-MP）はチオプリン系プリン代謝拮抗薬 purine analogs プリン代謝拮抗薬（purine analogs） purine analogs（プリン代謝拮抗薬） で、急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） （ALLALL, acute lymphoblastic leukemia）の維持療法における主力薬である。この薬を理解する軸は3つの代謝経路の綱引き——①HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）による活性化（治療効果）、②TPMT（thiopurine methyltransferase）による不活化、③キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）による不活化——のどれが優位かで、同じ用量でも効きすぎたり毒性が出たりする幅が個人ごとに大きく変わる。TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）は骨髄抑制の起こりやすさを左右する薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） の代表例として頻出し、アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） との併用はXO経路を阻害して6-MP濃度を急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） させ重篤な骨髄抑制を招く——この相互作用はアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）側にも記載されている、臨床上最重要の薬剤ペアの一つである。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝） 阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase） | RA〜白血病、NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）/中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫） と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害／DNADNA（deoxyribonucleic acid）取り込み | 消化器癌・AMLAML（acute myeloid leukemia）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） など固形腫瘍が中心 |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗（チオプリン系） | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン） | HGPRTで活性化→de novoプリン合成阻害 purine synthesis inhibition プリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） ＋DNA/RNARNA（ribonucleic acid）取り込み | 6-MPはALL維持療法の主力。6-TGは主にAMLの短期併用 |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗（アデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）） | フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） | DNA合成/修復阻害→リンパ球枯渇 lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） | CLL・有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） など慢性リンパ系腫瘍 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）は6-MPのプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。 非酵素的non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的） にグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） で6-MPへ変換されるだけなので、6-MPの薬理遺伝学 TPMT/NUDT15薬理遺伝学（TPMT/NUDT15） TPMT/NUDT15（薬理遺伝学）・XO相互作用はそのままアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） にも当てはまる。免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） として移植・IBDIBD（inflammatory bowel disease）・自己免疫疾患に使うときはアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） の形で処方されることが多く、6-MP単剤は主にALL維持療法で使われる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='6-merkaptopurine'>6-メルカプトプリン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase'>HGPRT</span>により<br>チオ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>一リン酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue inhibitor of metalloproteinases'>TIMP</span>）へ活性化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span>アミドトランスフェラーゼを<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='feedback inhibition'>フィードバック阻害</span>"]
C --> D["de novo<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓"]
B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioguanine nucleotide (TGN)'>チオグアニンヌクレオチド</span>（TGN）へさらに代謝"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>に取り込まれる"]
D --> G["細胞増殖の抑制（S期特異的が中心）"]
F --> G
H["TPMT（thiopurine methyltransferase）"] -.->|"メチル化して不活化<br>（活性低下で毒性↑）"| A
I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>（XO）"] -.->|"6-チオ尿酸へ分解し不活化<br>（主要な不活化経路）"| A
J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='febuxostat'>フェブキソスタット</span>併用"] -.->|"XOを阻害→分解経路が塞がれ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surge'>急上昇</span>"| I💡 TPMT・NUDT15多型はどちらも骨髄抑制のリスクを上げる。 TPMT低活性はメチル化不活化が働かずTGNが蓄積するため、NUDT15多型は活性型TGN三リン酸を分解する酵素の働きが弱くDNAへの取り込みが増えるため、いずれも同じ用量で骨髄抑制が重篤化しうる。NUDT15のリスク多型は東アジア系集団で頻度が高いため、日本人診療では特に重要視される。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | PO |
| 代謝 | HGPRT（活性化）・TPMT（不活化）・XO（不活化）の3経路が競合 |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）の維持療法（寛解導入後の長期経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）） |
| 消化器・自己免疫 | 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） （アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） 不耐時など）、自己免疫疾患 |
用法・用量
PO。体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく投与でレジメンにより異なる。TPMT/NUDT15活性が低いことが判明している場合は初回から大幅減量して開始し、血算をこまめに確認しながら漸増する。アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）/フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） 併用時は通常量の約1/4程度への大幅減量が必須（詳細はアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）の項を参照）。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：既知のTPMT/NUDT15完全欠損（骨髄毒性bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性） が著しく増強）、妊娠
- ⚠️ アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）/フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） （XO阻害薬xanthine oxidase inhibitorXO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor）xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬））併用は大幅減量が必須。 同じXO代謝経路を阻害されるため6-MPの活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） 濃度が急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） し、重篤な骨髄抑制を招く
- 可能であれば投与開始前にTPMT・NUDT15の活性/遺伝子型を評価し、低活性が判明している場合は初期用量を下げる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（血算でモニタリング）、悪心 |
| 注意 | 肝毒性（肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）） |
| 重篤・まれ | 膵炎、重度汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） （TPMT/NUDT15低活性例やXO阻害薬 xanthine oxidase inhibitor XO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor） xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬） 併用時） |
まとめ
- チオプリン系プリン代謝拮抗薬 purine analogsプリン代謝拮抗薬（purine analogs） purine analogs（プリン代謝拮抗薬）。HGPRTで活性化されde novoプリン合成阻害 purine synthesis inhibition プリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） ＋DNA/RNA取り込みの二重機序を持つ。
- ALL維持療法の主力薬。アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） そのもの（アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） は6-MPのプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ））。
- TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）が骨髄抑制の起こりやすさを左右する薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） の代表例。NUDT15多型は東アジア系で頻度が高い。
- キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）が主要な不活化経路。アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）/フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） 併用時は大幅減量が必須。
- 骨髄抑制・肝毒性・膵炎が主な副作用。