クラドリビン

🧠 全体像：クラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） はフルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）と同じくADA抵抗性のプリン類似体 purine analog プリン類似体（purine analog） purine analog（プリン類似体） だが、決定的な違いは増殖していない静止期 quiescent (resting) phase 静止期（quiescent (resting) phase） quiescent (resting) phase（静止期） の細胞にも作用できる点にある。多くの代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） がS期特異的でよく分裂する細胞にしか効かないのに対し、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） はDNADNA（deoxyribonucleic acid）鎖に取り込まれて生じた損傷がPARPを活性化しNAD+/ATPを枯渇させるという別経路でもアポトーシスを誘導できるため、増殖速度の遅い有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）のような疾患にも単剤で高い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を示す。もう一つの顔として強力なリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 作用を免疫を「リセット」する目的で応用したのが再発型多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） への経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で、同じ分子が「白血病細胞leukemic cell 白血病細胞（leukemic cell）leukemic cell（白血病細胞） を殺す」と「自己反応性リンパ球autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte）autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） を減らす」という異なる文脈で使われる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） との違いは「静止期quiescent (resting) phase 静止期（quiescent (resting) phase）quiescent (resting) phase（静止期） の細胞も殺せるか」。 S期特異性の強いフルダラビン fludarabine フルダラビン（fludarabine） fludarabine（フルダラビン） は増殖の速いCLL向き、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） は増殖の遅い有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） でも短期投与で高い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を得られる——単剤1コースでも評価可能207例の95%が完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） し、初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） の中央値は98か月だった¹。

免疫薬理（B28）の文脈では、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）（プリン合成阻害purine synthesis inhibition プリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害） の代表）と並んでプリン系免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） に分類されるが、実際の適応は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） とかなり専門化している。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribine'>クラドリビン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>リン酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>、リンパ球で高活性）"]
    B --> C["活性型2-CdATP"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>に取り込まれ鎖伸長を阻害"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>ポリメラーゼ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligase'>リガーゼ</span>を阻害"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖切断が蓄積"]
    F --> G["PARPが活性化されNAD+・ATPを消費"]
    G --> H["エネルギー枯渇によるアポトーシス<br>（非分裂細胞でも起こりうる）"]
    E --> I["分裂細胞では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成/修復も阻害（S期特異的経路）"]
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosine deaminase (ADA)'>アデノシンデアミナーゼ</span>（ADA）"] -.->|"分解されず細胞内に高濃度で蓄積"| A

💡 PARP活性化によるアポトーシス誘導 apoptosis induction アポトーシス誘導（apoptosis induction） apoptosis induction（アポトーシス誘導） が「増殖していない細胞にも効く」理由。 通常の代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） はDNA合成が進んでいる細胞でしか効果を発揮しないが、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） はDNA損傷そのものがエネルギー枯渇を招く別経路を持つため、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） のように増殖が緩やかな腫瘍でも根治的な効果を示せる。

薬物動態

適応

⚠️ 承認されている適応は国と製剤で違う。 抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） として使う3製剤（LITAK・LEUSTATIN・ロイスタチン注）に共通するのは有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） だけで、それ以外の効能は互いに重なっていない。MAVENCLADは多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） だけで、腫瘍の適応を持たない。

⚠️ 「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） はCLLにも使う」と国名なしに書かない。 慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）が効能に入っているのはスペインのLEUSTATINで、日本のロイスタチン注には無い。逆にマントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）（電子添文の表記は「低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）」）は日本の効能にあってEUの3製剤には無い⁶。

⚠️ 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） での「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤が第一選択」は、現在の推奨では単剤に限定されない。 FILO（フランス語圏専門家 expert専門家（expert） expert（専門家））の2024年推奨は、治療開始基準を満たす全身状態良好fit全身状態良好（fit）fit（全身状態良好）な未治療例にクラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブ（CDAR）を推奨し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） で「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブの免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） が一次治療のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） である」と述べている²。💡 単剤が「効かない」わけではない——単剤でも持続的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が得られるため、CDARに耐えられない患者ではよい選択肢として残る²。さらに有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） コンソーシアムの2025年専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 合意は、75歳以上で診断される例では「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤が一次治療として引き続き好まれる」としている（忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を高めるための減量が広く行われている）⁷。集団で書き分ける。

用法・用量

有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） では短期集中投与を1コースで治療が完結することが多い。FILO 2024は、静注（0.1 mg/kg/日を7日間持続点滴 continuous infusion持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴））よりも皮下注（0.1〜0.14 mg/kg/日を5日間）を推奨し、リツキシマブを併用する場合はクラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 開始日（1日目）から375 mg/m²を週1回8回投与する——6か月後に開始する逐次投与より同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） のほうが優れる、というのが根拠である。超高齢者では皮下注を5日間ではなく2〜3日間に短縮してもよいとされる²。⚠️ 推奨と国内の用法は別である。 日本のロイスタチン注の「6. 用法及び用量」はヘアリーセル白血病について1日量0.09 mg/kgの7日間持続点滴 continuous infusion 持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴） 静注を1コースとするだけで、皮下注の用法は書かれていない（EUで皮下注の剤形を持つのはLITAK）⁶⁴。

多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） では経口タブレットによる短期集中投与コース（年1回程度、複数年にわたる）が用いられ、投与様式・目的とも腫瘍治療とは大きく異なる。⚠️ 血液腫瘍の用量・スケジュールを多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） へ持ち込まない。 いずれも実際の用量・スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） の禁忌」ではなく「その製剤の禁忌」である。 同じ有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） でも、剤形と適応が違えば禁忌欄の構成そのものが違う。

⚠️ 並べる文書の性格も同じではない。 LITAK（EU/1/04/275）とMAVENCLAD（EMEA/H/C/004230）はEMAの中央審査で、Annex I がEU共通の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） である。LEUSTATINは加盟国ごとの国内承認で、下表はスペイン AEMPS の ficha técnica（Nº Registro AEMPS 61.380、1997年7月28日初回承認、本文改訂 01/2025）から採っている⁵。日本のロイスタチン注は独立した国内承認である⁶。

⚠️ 日本の禁忌欄は、EUで流通する3製剤のどれとも一致しない。 過敏症と妊娠の2項目だけで、EU3製剤が全部禁忌に置いている授乳が入っていない（9.6 の「授乳しないことが望ましい」に留まる）⁶。💡 同じ有効成分 active ingredient有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分）・同じ点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） でも、スペインのLEUSTATINと日本のロイスタチン注で授乳の扱いが割れている。 「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） は授乳が禁忌」と国名なしに書かない。

⚠️ 「活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） 症が禁忌」と一括りにしない。 禁忌欄に感染を置いているのはMAVENCLADだけで、しかも活動性の「慢性」感染症（結核・肝炎）とHIVに限られる³。LITAK・LEUSTATINでは感染は4.3ではなく4.4（警告warnings警告（warnings）warnings（警告））側にあり、LEUSTATINは「活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） がある患者は、クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 投与前にその基礎疾患を治療しておくこと」と書く⁵⁴。日本のロイスタチン注も同じで、感染症を合併している患者は禁忌ではなく「9.1.1 合併症・既往歴等のある患者」に置かれ、骨髄抑制により感染症が増悪しうるとする⁶。💡 禁忌ではないが「先に治す」——投与しないのではなく順番の問題という書き分けである。

⚠️ 腎機能の閾値は製剤で違う。 LITAKは50 mL/min以下、MAVENCLADは60 mL/min未満で、境界そのものがずれている。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の治療についてFILO 2024が挙げる「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） はクリアランス50 mL/min以下で禁忌」はLITAKの4.3と一致する²⁴。⚠️ 日本のロイスタチン注は腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） を禁忌に置いていない（9.2「副作用が強くあらわれるおそれがある」、9.8 高齢者でも主として腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） であることを理由に慎重投与とする）ので、閾値を数値で覚えて国をまたいで当てはめない⁶。

⚠️ 上の表は製剤ごと・国ごとのものである。 「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） の禁忌」という一つの答えは存在しないので、処方する国のその製剤の添付文書で確かめる。

• ⚠️ 強いリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） が長期間持続する。 感染リスク（結核・B型肝炎・帯状疱疹などの再活性化を含む）を治療開始前にスクリーニングする
• ⚠️ 腎機能を確かめてから使う。 プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） とその代謝物は主に腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されるため、FILO 2024は有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の治療についてクレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 50 mL/min以下ではクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） を禁忌としている（ペントスタチンは60 mL/min未満）。慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） を合併した例のデータが無いためで、BRAF変異があればベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） を代替とする²
• ⚠️ 活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） がある間は治療開始を遅らせる。 遅らせられない場合、FILO 2024は骨髄抑制作用の無い低用量BRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） をブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） に用い、感染が制御できてからクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブへ切り替えることを推奨している²
• 治療後の感染予防。 FILO 2024は、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） およびその類縁疾患の治療を受けた全例にST合剤によるPneumocystis jirovecii予防と、バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）／アシクロビルによる帯状疱疹の予防を推奨する（⚠️ 原文は zona and herpes zoster viruses で単純ヘルペス herpes simplex (HSV) 単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)） herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス） には触れていない）。💡 プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） を使うときは、この予防投与の開始を2週間ずらす（皮膚有害事象を避けるため）。予防は少なくとも6か月、かつCD4陽性T細胞数が200/µLを超えるまで続ける²
• 多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） での使用時は、免疫再構築療法immune reconstitution therapy 免疫再構築療法（immune reconstitution therapy）immune reconstitution therapy（免疫再構築療法） としての性質上、長期の感染モニタリングが必要

副作用

まとめ

• ADA抵抗性のプリン類似体 purine analogプリン類似体（purine analog） purine analog（プリン類似体）。DNA合成/修復阻害に加え、PARP活性化によるエネルギー枯渇を介して非分裂細胞にもアポトーシスを誘導できる点がフルダラビン fludarabine フルダラビン（fludarabine） fludarabine（フルダラビン） との違い。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の一次治療の軸となる薬剤——増殖の遅い腫瘍でも短期投与で高い奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が得られる（単剤1コースで完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） 95%・初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値98か月）。⚠️ ただし現行の推奨は「単剤が第一選択」ではない。全身状態良好well-appearing 全身状態良好（well-appearing）well-appearing（全身状態良好） な未治療例ではリツキシマブとの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） （CDAR）が一次治療の標準で、単剤は併用不適格 ineligible 不適格（ineligible） ineligible（不適格） 例と75歳以上で好まれる。
• 強力なリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 作用を応用し、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）の経口短期集中コースにも使われる（腫瘍治療とは投与様式・目的が異なる）。EUの適応は高疾患活動性の再発型に限られる。
• ⚠️ 禁忌は製剤ごと・国ごとに違う。 4製剤（LITAK・スペインのLEUSTATIN・MAVENCLAD・日本のロイスタチン注）で共通するのは過敏症と妊娠だけ——授乳はEUの3製剤で禁忌だが、日本では禁忌ではなく「授乳しないことが望ましい」（9.6）。18歳未満・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） はLITAKのみ、HIV・活動性の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） 症・活動性悪性腫瘍active cancer 活動性悪性腫瘍（active cancer）active cancer（活動性悪性腫瘍） はMAVENCLADのみ、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） はLITAK（≤50 mL/min）とMAVENCLAD（<60 mL/min）だけで閾値もずれている。
• ⚠️ 適応も国で違う。 抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） として使う3製剤（LITAK・LEUSTATIN・ロイスタチン注）に共通するのは有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） だけで、B-CLLはスペインのLEUSTATINのみ、低悪性度・ろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） とマントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） は日本のロイスタチン注のみ、多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） はMAVENCLADのみである。
• リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） が長く続くため、感染症スクリーニングとモニタリングが重要。