濾胞性リンパ腫

🧠 全体像：濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） は胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） に由来する、非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の代表的な低悪性度（緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性））病型である。学習の幹は「胚中心B細胞germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell）germinal center B cell（胚中心B細胞） にt(14;18)によるIGH::BCL2再構成 BCL2 rearrangement BCL2再構成（BCL2 rearrangement） BCL2 rearrangement（BCL2再構成） が生じる→BCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） でアポトーシスが阻害される→濾胞状（結節状）に腫瘍細胞が蓄積し、CD10・BCL6・BCL2を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） する胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） 表現型を保つ→緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） のため無症候・低腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） なら経過観察でよいが、症候性や高腫瘍量 high tumor burden 高腫瘍量（high tumor burden） high tumor burden（高腫瘍量） では抗CD20抗体 anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody） anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） を中心に治療し、年約3%の割合でDLBCLなどより悪性度の高いリンパ腫へ形質転換しうる」という一本の流れである。CD10陽性かつBCL2陽性という組み合わせは、同じ胚中心反応 germinal center reaction 胚中心反応（germinal center reaction） germinal center reaction（胚中心反応） でもBCL2が陰性にとどまる反応性濾胞過形成 reactive follicular hyperplasia 反応性濾胞過形成（reactive follicular hyperplasia） reactive follicular hyperplasia（反応性濾胞過形成） と濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） を鑑別する決め手になる。

概要

濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） （follicular lymphoma、FL）は胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） に由来する成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm 成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）（DLBCL）に次いで頻度の高いNHLである。中高年に好発し、診断時には無痛性リンパ節腫脹painless lymphadenopathy無痛性リンパ節腫脹（painless lymphadenopathy）painless lymphadenopathy（無痛性リンパ節腫脹）が広範囲に及び、Ann Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）でIII〜IV期の進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） であることが多い。それでも多くの症例は長期間にわたり寛解と再発を繰り返す緩徐な経過をとり、無症候の進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） であれば直ちに治療を要しない点が高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） と対照的である。

発生機序

中心となる遺伝子異常はt(14;18)(q32;q21)で、18番染色体のBCL2遺伝子が14番染色体のIGH（免疫グロブリン重鎖immunoglobulin heavy chain免疫グロブリン重鎖（immunoglobulin heavy chain）immunoglobulin heavy chain（免疫グロブリン重鎖））プロモーター・エンハンサーenhancer エンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー） 領域に転座し、IGH::BCL2融合遺伝子としてBCL2を恒常的に過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） させる。

BCL2は本来ミトコンドリア外膜 mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane） mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） でBax/Bakを阻害し、内因性（ミトコンドリア）アポトーシス経路の実行を防ぐ抗アポトーシス蛋白 anti-apoptotic protein 抗アポトーシス蛋白（anti-apoptotic protein） anti-apoptotic protein（抗アポトーシス蛋白） である。胚中心反応germinal center reaction 胚中心反応（germinal center reaction）germinal center reaction（胚中心反応） では、抗原親和性antigen affinity 抗原親和性（antigen affinity）antigen affinity（抗原親和性） の低いB細胞や自己反応性B細胞 autoreactive B cell 自己反応性B細胞（autoreactive B cell） autoreactive B cell（自己反応性B細胞） がアポトーシスによって選別・除去される。t(14;18)によってBCL2が過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） すると、本来なら排除されるはずのB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） がアポトーシスを免れて生存・蓄積し、濾胞構造follicular architecture 濾胞構造（follicular architecture）follicular architecture（濾胞構造） を保ったまま腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal center B cell'>胚中心B細胞</span>"] --> B["t(14;18)(q32;q21)"]
    B --> C["IGH::BCL2融合遺伝子"]
    C --> D["BCL2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    D --> E["Bax/Bak阻害による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Evading apoptosis'>アポトーシス回避</span>"]
    E --> F["本来排除される<span class='jp-term jp-term-diagram' title='B-cell clone'>B細胞クローン</span>が蓄積"]
    F --> G["濾胞状（結節状）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>"]

⭐ 慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）/小リンパ球性リンパ腫CLL/SLL 小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）CLL/SLL（小リンパ球性リンパ腫） も抗アポトーシス機序を中心とする点は共通するが、CLL/SLLはCD5・CD23陽性の小型B細胞からなり、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） 表現型（CD10・BCL6）は示さない。追加のエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） 変異（ヒストンメチル基転移酵素histone methyltransferase ヒストンメチル基転移酵素（histone methyltransferase）histone methyltransferase（ヒストンメチル基転移酵素） KMT2Dなど）の蓄積が、t(14;18)陽性クローンから臨床的な濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） への進展に関与すると考えられている。

💡 MALTリンパ腫にもt(14;18)が生じることがあるが、融合するパートナー遺伝子はBCL2ではなくMALT1である。同じ「t(14;18)」という転座表記だけで両疾患を混同しない。

病理形態・免疫表現型

腫瘍細胞は正常胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） に類似する2種類の細胞からなる。

リンパ節は正常構築を失い、大小がそろった腫瘍性濾胞が背中合わせに密に増殖する「結節状（濾胞状）」の外観を呈し、マントル層は菲薄化・消失しやすい。

⚠️ 反応性濾胞過形成reactive follicular hyperplasia 反応性濾胞過形成（reactive follicular hyperplasia）reactive follicular hyperplasia（反応性濾胞過形成） でも同じ胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） 表現型（CD10・BCL6陽性）を示すが、反応性胚中心reactive germinal center 反応性胚中心（reactive germinal center）reactive germinal center（反応性胚中心） のBCL2は通常陰性で、周囲のマントル層・T細胞が陽性の内部対照になる。腫瘍性濾胞でBCL2が陽性となることが、大小不同anisocytosis大小不同（anisocytosis）anisocytosis（大小不同）・極性のある反応性濾胞と、密で単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） な腫瘍性濾胞を鑑別する最大の手がかりになる。ただしBCL2陰性例も存在し、免疫染色単独では濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） を完全には除外できないため、構築・CD10/BCL6・必要に応じたIGH::BCL2のFISHFISH（fluorescence in situ hybridization）検査を統合して診断する。

臨床像

多くは中高年で、無痛性・全身性のリンパ節腫脹を主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） に発見される。数か月〜数年かけて増大と自然消退を繰り返すことがあり、経過はきわめて緩徐である。骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） の頻度が高く血球減少や脾腫を来しうるが、発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少などのB症状はまれである。診断時にはすでに進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） （III〜IV期）であることが多いが、進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） であること自体は予後不良や即時治療の適応を意味しない。

病期評価・予後指標

病期はAnn Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）（消化管外病変が主体のためLugano改訂を併用）で評価する。予後指標にはFLIPI（Follicular Lymphoma International Prognostic Index）を用い、年齢、病期、ヘモグロビン値、LDH、病変リンパ節領域 lymph node region リンパ節領域（lymph node region） lymph node region（リンパ節領域） 数の5因子でリスクを層別化する。

⚠️ FLIPIはあくまで予後の層別化指標であり、それ自体が治療開始基準ではない。治療開始の判断は病期分類 staging病期分類（staging） staging（病期分類）・FLIPIのスコアより、症状・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・臓器障害の有無で行う。

グレード分類の現行の扱い

伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） には高倍率視野 high-power field 高倍率視野（high-power field） high-power field（高倍率視野） あたりの中心芽細胞 Centroblasts 中心芽細胞（Centroblasts） Centroblasts（中心芽細胞） 数で組織学的グレード histologic grade 組織学的グレード（histologic grade） histologic grade（組織学的グレード） 1（0〜5個）・2（6〜15個）・3A（15個超だが中心細胞 Centrocytes 中心細胞（Centrocytes） Centrocytes（中心細胞） を残す）・3Bへ分類されてきた。この扱いは分類体系によって現在も割れている。WHOWHO（World Health Organization）分類第5版（2022）はグレード1・2・3Aを「古典的濾胞性リンパ腫classic follicular lymphoma古典的濾胞性リンパ腫（classic follicular lymphoma）classic follicular lymphoma（古典的濾胞性リンパ腫）」という単一のカテゴリにまとめ、グレーディングを診断上の必須要件から外した。一方でグレード3B（中心芽細胞Centroblasts 中心芽細胞（Centroblasts）Centroblasts（中心芽細胞） がシート状 sheet-like シート状（sheet-like） sheet-like（シート状） を占める病変）は古典的濾胞性リンパ腫 classic follicular lymphoma 古典的濾胞性リンパ腫（classic follicular lymphoma） classic follicular lymphoma（古典的濾胞性リンパ腫） から切り離し、「濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫follicular large B-cell lymphoma濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫（follicular large B-cell lymphoma）follicular large B-cell lymphoma（濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫）」という独立した病型として扱う。これに対しInternational Consensus Classification（ICC）2022は細胞学的グレーディングを維持しており、グレード3Aと3Bの鑑別（BCL2再構成BCL2 rearrangementBCL2再構成（BCL2 rearrangement）BCL2 rearrangement（BCL2再構成）・CD10陽性は3Aを支持するなど補助検査を併用）を引き続き重視する。いずれの体系でもグレード3Bは大細胞優位の像を示し、臨床的にはDLBCLに準じて管理される点で一致する。

診断

flowchart TD
    A["持続する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='painless lymphadenopathy'>無痛性リンパ節腫脹</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excisional biopsy'>切除生検</span>で濾胞構築・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Immunophenotype'>免疫表現型</span>を確認"]
    B --> C["CD10・BCL6・BCL2などでグレード・病型を評価"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET/CT</span>で病変分布・生検すべき高集積部位を評価"]
    D --> E["血算・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase'>LDH</span>・肝腎機能・B型肝炎など治療前評価"]
    E --> F["必要に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>"]
    F --> G["Ann Arbor病期＋FLIPIでリスクを層別化"]

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular lymphoma, FL'>濾胞性リンパ腫</span>を確定"] --> B{"限局期（I〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous'>連続性</span>II期）か"}
    B -->|"はい"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='involved-site radiation therapy'>病変部位放射線療法</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long-term remission'>長期寛解</span>を狙う"]
    B -->|"いいえ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>）"| D{"症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high tumor burden'>高腫瘍量</span>・臓器障害があるか"}
    D -->|"いいえ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watchful waiting'>無治療経過観察</span>"]
    D -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-CD20 antibody'>抗CD20抗体</span>を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunochemotherapy'>免疫化学療法</span>"]
    E --> G["定期的な診察・血液・画像評価"]
    F --> H["反応後は経過観察または維持リツキシマブ"]

⭐ 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） でも無症候・低腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） であれば、無治療経過観察watchful waiting無治療経過観察（watchful waiting）watchful waiting（無治療経過観察）が標準的な選択肢である。早期に治療を開始しても生存が必ず延長するとは限らないためで、定期的な診察・血液検査・画像評価で腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） や症状の変化を追う。

DLBCLへの形質転換

濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） は経過中にDLBCLなどの高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） へ形質転換しうる。「約40%」と概数で言われることもあるが、カナダの集団ベース population-based 集団ベース（population-based） population-based（集団ベース） 研究（600例、追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 109か月）では28%が形質転換し、年間リスクは約3%で15年を超えても頭打ちにならなかった。形質転換後の生存期間中央値は1.7年だった¹。一部のリンパ節だけが短期間で急速に増大する、新規のB症状が出現する、LDHが上昇する、節外病変が出現するといった変化は形質転換を強く示唆し、再生検repeat biopsy 再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検） で確認する。形質転換後は濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） としてではなくDLBCLとして病期評価・治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） を決定し、多くはR-CHOPなど治癒を目標とした多剤療法の対象となる。転化までの治療歴が少ない例ほど転化後の治療反応が良好な傾向がある一方、多剤治療歴のある転化例は予後不良になりやすい。

鑑別

まとめ

• 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） は胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） 由来の低悪性度リンパ腫 low-grade lymphoma 低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma） low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫） で、t(14;18)によるIGH::BCL2融合がBCL2を過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） させてアポトーシスを阻害し、濾胞状（結節状）の腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） を起こす。
• CD10陽性・BCL6陽性・BCL2陽性という免疫形質が、同じ胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） 表現型でもBCL2陰性にとどまる反応性濾胞過形成 reactive follicular hyperplasia 反応性濾胞過形成（reactive follicular hyperplasia） reactive follicular hyperplasia（反応性濾胞過形成） との決定的な鑑別点になる。
• WHO分類第5版（2022）はグレード1・2・3Aを古典的濾胞性リンパ腫 classic follicular lymphoma 古典的濾胞性リンパ腫（classic follicular lymphoma） classic follicular lymphoma（古典的濾胞性リンパ腫） として一括しグレーディングを必須としない一方、グレード3Bは独立した濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫 follicular large B-cell lymphoma 濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫（follicular large B-cell lymphoma） follicular large B-cell lymphoma（濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫） として切り離す。ICC 2022は細胞学的グレーディングを維持する点で扱いが異なる。
• 診断時は進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） のことが多いが、無症候・低腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） なら無治療経過観察 watchful waiting 無治療経過観察（watchful waiting） watchful waiting（無治療経過観察） が標準的な選択肢であり、FLIPIは治療開始基準そのものではない。
• 経過中に年約3%の割合（集団ベースpopulation-based 集団ベース（population-based）population-based（集団ベース） 研究で追跡中央値約9年に28%）でDLBCLなどへ形質転換しうるため、急速なリンパ節増大やLDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇があれば再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） してDLBCLとして治療する。