濾胞性リンパ腫（BCL2・CD20免疫染色）

🧠 全体像：濾胞性 follicular濾胞性（follicular） follicular（濾胞性）リンパ腫（follicular lymphoma）の免疫染色では、CD20が腫瘍細胞のB細胞性を示し、BCL2が腫瘍性濾胞 neoplastic follicles 腫瘍性濾胞（neoplastic follicles） neoplastic follicles（腫瘍性濾胞） で異常発現することが多い。CD20だけでは反応性濾胞と区別できず、BCL2も陰性例があるため¹、構築、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） マーカー、遺伝学的所見を統合する。

CD20染色

CD20は成熟B細胞の細胞膜に発現する。

⭐ CD20陽性は「B細胞である」ことを支持するが、「濾胞性リンパ腫follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） である」ことを単独では証明しない。

BCL2染色

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive germinal center'>反応性胚中心</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal center'>胚中心</span>細胞はBCL2陰性"]
    A --> C["マントル層・T細胞はBCL2陽性"]
    D["典型的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular lymphoma'>濾胞性リンパ腫</span>"] --> E["IGH::<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BCL2 rearrangement'>BCL2再構成</span>が多い"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neoplastic follicles'>腫瘍性濾胞</span>でBCL2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Evading apoptosis'>アポトーシス回避</span>"]

反応性胚中心reactive germinal center 反応性胚中心（reactive germinal center）reactive germinal center（反応性胚中心） ではBCL2が通常陰性で、周囲のマントル層やT細胞が陽性の内部対照 internal control 内部対照（internal control） internal control（内部対照） となる²。典型的な低グレード濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma） follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） では腫瘍性濾胞 neoplastic follicles 腫瘍性濾胞（neoplastic follicles） neoplastic follicles（腫瘍性濾胞） がBCL2陽性となるため、反応性過形成reactive hyperplasia 反応性過形成（reactive hyperplasia）reactive hyperplasia（反応性過形成） との鑑別に有用である。

⚠️ 内部対照internal control 内部対照（internal control）internal control（内部対照） が陽性であることが、この染色の前提である。 反応性リンパ組織でBcl-2が陰性になるのは胚中心B細胞germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell）germinal center B cell（胚中心B細胞） の大多数だけで、マントル層・傍皮質paracortex 傍皮質（paracortex）paracortex（傍皮質） のT細胞領域・胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） 内に散在する細胞はもともと陽性である。したがって「マントル層が染まっているから腫瘍」ではなく、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） の内部が染まっているかを見る。この陰性パターンは強い過形成でも崩れないので、内部対照internal control 内部対照（internal control）internal control（内部対照） が陰性なら染色自体を疑う²。

⚠️ BCL2陽性率は文献で食い違う。 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） のbcl-2陽性率は、濾胞中心細胞 Centrocytes 中心細胞（Centrocytes） Centrocytes（中心細胞） で97%とする報告³や「ほぼ全例」とする総説⁴がある一方、10〜15%は免疫組織化学 immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)） immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） でBcl-2陰性という報告もある¹。陰性FLでもアポトーシス量はBcl-2陽性FLと同程度に低く、Bcl-XLの高発現やAkt/Bad経路の活性化という別の生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） が働いている。「BCL2陰性＝反応性」と読まない理由がここにある。

💡 Bcl-2はB細胞リンパ腫の「型」を教えない。 他の小細胞型 small-cell type 小細胞型（small-cell type） small-cell type（小細胞型） B細胞非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） もほぼ一様にBcl-2陽性で、大細胞型B細胞リンパ腫large B-cell lymphoma 大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma）large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫） でも74%が陽性である。Bcl-2免疫染色はB細胞リンパ腫の亜型分類には使えず、反応性濾胞か腫瘍性濾胞 neoplastic follicles 腫瘍性濾胞（neoplastic follicles） neoplastic follicles（腫瘍性濾胞） かという一点にだけ効く道具 tool 道具（tool） tool（道具） である²。

診断パネル

HE染色での構築と細胞像は H2-008：濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma） follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） Grade 1 で確認する。

💡 免疫染色の陰性は「除外」ではなく「保留」である。 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） 41例の検討では、bcl-2蛋白97%・単クローン性軽鎖monoclonal light chain 単クローン性軽鎖（monoclonal light chain）monoclonal light chain（単クローン性軽鎖） 83%が陽性だった一方、PCRによる遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） の検出率はbcl-2座位32%、IgH座位44%、いずれか61%にとどまった。免疫染色が判断に迷うとき分子検査は確定側に効くが、陰性でリンパ腫を否定しない³。

治療との関係

CD20陽性はリツキシマブ（rituximab）など抗CD20抗体 anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody） anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） を用いる根拠になるが、染色陽性だけで適応・治療効果を決めない。病期、症状、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）、既治療を合わせて判断する。

⚠️ 抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） はB型肝炎ウイルス再活性化を起こしうるため、治療前にHBs抗原、HBc抗体などを確認し、必要な抗ウイルス予防とモニタリングを行う。

⚠️ 「既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）」でも起こる。数字で押さえる。 HBs抗原陰性・HBc抗体陽性という既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）のB細胞非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） 326例が抗CD20抗体 anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody） anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） を含む免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） を受けた第3相試験の解析では、8.2%が再活性化し、時期の中央値は初回投与から125日（四分位範囲interquartile range, IQR 四分位範囲（interquartile range, IQR）interquartile range, IQR（四分位範囲） 85〜331日）だった。予防的核酸アナログprophylactic nucleoside analogue 予防的核酸アナログ（prophylactic nucleoside analogue）prophylactic nucleoside analogue（予防的核酸アナログ） を受けなかった群では10.8%、受けた群では2.1%。ベースラインでHBV DNAが検出されることが最大の危険因子（調整ハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 18.22）で、予防投与は強い抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） （同0.09）である。月次のHBV DNAモニタリングに基づく先制治療 preemptive therapy 先制治療（preemptive therapy） preemptive therapy（先制治療） で、HBV関連肝炎の発症は0例に抑えられた⁵。HBs抗原陰性でも安心せず、HBc抗体を測り、投与後数か月にわたって追う。

まとめ

• CD20はB細胞性を示すが、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫） に特異的ではない。
• 反応性胚中心reactive germinal center 反応性胚中心（reactive germinal center）reactive germinal center（反応性胚中心） は通常BCL2陰性、腫瘍性濾胞neoplastic follicles 腫瘍性濾胞（neoplastic follicles）neoplastic follicles（腫瘍性濾胞） は多くがBCL2陽性である。
• BCL2陰性例もあり、免疫染色単独で除外しない。
• HE構築、CD10・BCL6、FISHなどを統合して診断する。