EGFR・ABL・BCL2遺伝子（腫瘍形成への関与）

🧠 全体像：EGFRとABLは「増殖シグナルproliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル） を慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） にONにする」型の癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） （受容体型・非受容体型チロシンキナーゼnon-receptor tyrosine kinase非受容体型チロシンキナーゼ（non-receptor tyrosine kinase）non-receptor tyrosine kinase（非受容体型チロシンキナーゼ））、BCL2は「死なない」型の癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） （抗アポトーシス）である。発癌には増殖の亢進とアポトーシス回避 Evading apoptosis アポトーシス回避（Evading apoptosis） Evading apoptosis（アポトーシス回避） の両輪が必要で、この3遺伝子はその2つの軸を代表する好例になっている。

概要

これら3遺伝子は、発癌の2つの主要テーマを示す：増殖を駆動する癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） の活性化（EGFR、ABL）と、アポトーシスの回避（BCL2）。

EGFR（HER1/ErbB1）— 受容体型チロシンキナーゼ

• 正常時：EGFが結合 → 二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化） → 自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化） → 活性化受容体 → RAS/MAPK＋PI3K/AKT → 転写、増殖、生存。リガンドなし ＝ シグナルなし。
• 発癌性carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity）carcinogenicity（発癌性） 活性化 — 活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）（リガンドなしで持続的シグナル）または過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）・増幅（微量のリガンドにも過敏）。
• 疾患：肺の扁平上皮癌・腺癌など。
• ⚠️ 「EGFR変異EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異） が効く」の意味は臓器で異なる。 非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） ではEGFR遺伝子のチロシンキナーゼドメイン tyrosine kinase domain チロシンキナーゼドメイン（tyrosine kinase domain） tyrosine kinase domain（チロシンキナーゼドメイン） 自体の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） シグナルを増強し、この変異の有無がEGFR-TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）感受性を左右する——ゲフィチニブ gefitinib ゲフィチニブ（gefitinib） gefitinib（ゲフィチニブ） が著効した9例中8例にこの領域の変異があり、無効の7例には1例もなかった¹。現在の代表的なEGFR-TKIであるオシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） の米国添付文書でも、一次治療などの適応はexon19欠失またはexon21 L858R変異をもつ腫瘍に限られている²。一方、大腸癌ではEGFR自体の変異ではなく下流のKRAS遺伝子の変異の有無が抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） の効果を決める——KRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） があるとEGFR遮断とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） が活性化し続けるため、KRAS（exon2）変異腫瘍では抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） の恩恵がなかった³。現在はKRASに加えてNRASも含めたRAS野生型の確認が投与の前提になっている⁴。
• HER2（ERBB2）はEGFRファミリーの一員で、主に遺伝子増幅（過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現））によって活性化する点でEGFRと異なる。1987年の原著では原発性乳癌189例の30%でHER2/neu遺伝子が増幅しており、増幅は全生存期間 overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間）・再発までの期間の有意な予測因子で、他の予後因子で調整しても有意性を保った⁵。ただし活性化型のHER2変異をもつ腫瘍もあり、米国ではHER2変異陽性の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） に抗HER2抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） （トラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecanトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン））が承認されている⁶。
• 治療 — 受容体を遮断：細胞外の抗体、小分子TK阻害薬。EGFR-TKIは世代で分かれ、第1世代（ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）／エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ））に対し、感受性変異に加えて耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） T790Mも選択的に阻害する第3世代のオシメルチニブosimertinibオシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ）は、未治療のEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） 陽性進行肺癌で第1世代より無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） を延長した（18.9か月対10.2か月）⁷。米国ではexon19欠失・L858R変異陽性の転移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） の一次治療のほか、EGFR-TKI治療後に進行したT790M変異陽性例にも適応をもつ²。

ABL — 非受容体型（細胞質）チロシンキナーゼ

• 正常時は核内。分化・分裂・接着を調節し、傷害細胞ではアポトーシスを促進する。
• t(9;22)（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））：ABL（9番染色体）がBCR（22番染色体）に融合 → BCR-ABL融合タンパク質fusion protein融合タンパク質（fusion protein）fusion protein（融合タンパク質） → 構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） な細胞質TK → JAKJAK（Janus kinase）-STAT、SRC、RASを活性化 → 増殖＋アポトーシス障害。
• 疾患：CML（約95%）、Ph陽性ALLも、稀にAML。
• ⭐ 融合蛋白fusion protein 融合蛋白（fusion protein）fusion protein（融合蛋白） の大きさは疾患で異なる。 BCR-ABLにはP190・P210・P230という大きさの異なる主要な型があり、Ph陽性白血病の異なる病型にみられる（CMLCML（chronic myeloid leukemia）ではP210が主で、P190はPh陽性B細胞性ALLALL（acute lymphoblastic leukemia）に多くCMLではまれ）。ただしマウス骨髄移植 Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation） Bone-marrow transplantation（骨髄移植） モデルでは3型ともCML様の骨髄増殖を同程度に起こし、P190はリンパ性白血病をより早く起こした⁸。
• ⭐ イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） は慢性期CMLの予後を根本から変えた。 IRISIRIS（immune reconstitution inflammatory syndrome）試験の中央値10.9年の追跡で、初回治療としてイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） を投与された慢性期CML患者の10年推定全生存率は83.3%であった⁹。
• 耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）T315Iはイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） や第2世代のBCR-ABL阻害薬に抵抗性を示す。ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）・ニロチニブnilotinib ニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ） の抵抗性・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） 例またはT315I変異例を対象とした第2相試験では、第3世代のポナチニブでT315I変異陽性の慢性期CML患者の70%が主要細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） 的奏効 (treatment) response奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効）、66%が完全細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） 的奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） を達成した¹⁰。ABLのミリストイルポケット myristoyl pocket ミリストイルポケット（myristoyl pocket） myristoyl pocket（ミリストイルポケット） に結合してBCR-ABLのキナーゼ活性を阻害するアシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も、米国でT315I変異をもつ慢性期CMLに適応をもつ（この場合は通常より高用量の200 mg 1日2回）¹¹。ただし国で区分が違い、EUEU（European Union）ではT315I変異例への適応は「ポナチニブに抵抗性・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） または不適格 ineligible不適格（ineligible） ineligible（不適格）」な患者に限られ¹²、日本の効能は「慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）」（慢性期）で用法は1回80 mg 1日1回だけであり、T315I変異例向けの200 mg 1日2回は承認されていない¹³。
• 治療 — BCR-ABL阻害薬（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ））。

BCL2 — 抗アポトーシス性ミトコンドリアタンパク質

• 正常時はBax/Bakを阻害 → ミトコンドリアからのチトクロムc放出を防ぐ → 内因性アポトーシスを遮断。
• t(14;18)：BCL2（18番染色体）がIgHプロモーター（14番染色体）下に置かれる → 過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） → B細胞がアポトーシスに抵抗 → 蓄積 → 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）（リンパ節腫脹、骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤））。
• BCL2に選択的な阻害薬としてベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）がある。BCL-2とBCL-XLの両方を阻害するナビトクラクスでは、BCL-XL阻害による血小板減少が問題だったため、BCL2選択的に作り直された経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） で、BCL2依存性腫瘍の増殖をin vivoで阻害しつつヒト血小板を温存し、難治性慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）患者3例では単回投与で24時間以内に腫瘍崩壊が生じた¹⁴。米国では慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL） chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）・小リンパ球性リンパ腫small lymphocytic lymphoma, SLL 小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma, SLL）small lymphocytic lymphoma, SLL（小リンパ球性リンパ腫） と、75歳以上または併存症のため強力な寛解導入化学療法 remission induction chemotherapy 寛解導入化学療法（remission induction chemotherapy） remission induction chemotherapy（寛解導入化学療法） が行えない新規診断の急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） （アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）・デシタビンdecitabineデシタビン（decitabine）decitabine（デシタビン）・低用量シタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） のいずれかとの併用）に承認されている¹⁵。EUではAMLAML（acute myeloid leukemia）の併用相手が低メチル化薬 hypomethylating agent 低メチル化薬（hypomethylating agent） hypomethylating agent（低メチル化薬） に限られ（低用量シタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） は含まれない）¹⁶、日本では再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） にも適応がある¹⁷。

💡 ポイント： EGFR ＝ RTK → RAS/MAPK＋PI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）、肺癌での活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）・増幅（抗EGFR療法）。ABL ＝ 細胞質TK、t(9;22) BCR-ABL ＝ CML（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ））。BCL2 ＝ 抗アポトーシス、t(14;18)過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） ＝ 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）。活性化とアポトーシス回避 Evading apoptosis アポトーシス回避（Evading apoptosis） Evading apoptosis（アポトーシス回避） （BCL2）。

まとめ

• EGFRは受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） で、活性化変異activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異） または過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現）・増幅がRAS/MAPK・PI3K/AKT経路を持続的に活性化する（肺癌、抗EGFR療法の標的）。肺癌のEGFR-TKIは変異（exon19欠失・L858R）の有無で効果が決まり、耐性変異resistance mutation 耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異） T790Mも阻害する第3世代のオシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） が一次治療の適応をもつ。大腸癌の抗EGFR抗体 anti-EGFR antibody 抗EGFR抗体（anti-EGFR antibody） anti-EGFR antibody（抗EGFR抗体） はRAS野生型が前提。
• ABLは正常時は核内でアポトーシスを促進するが、t(9;22)でBCRと融合すると構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） な細胞質チロシンキナーゼとなりCMLを引き起こす（イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） で阻害）。T315I変異はイマチニブ imatinibイマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ）・第2世代薬に抵抗性で、ポナチニブやアシミニブ asciminib アシミニブ（asciminib） asciminib（アシミニブ） が選択肢になる。
• BCL2は正常時にBax/Bakを阻害してアポトーシスを防ぐが、t(14;18)でIgHプロモーター下に置かれ過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） すると濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） を引き起こす。
• 3遺伝子は「増殖の亢進（EGFR・ABL）」と「アポトーシスの回避（BCL2）」という発癌の2つの柱を代表する。