肺癌の化学療法・免疫療法・分子標的療法

🧠 全体像：肺癌の薬物療法は、単純な「1次→2次→3次」の薬剤順ではない。初回はSCLCかNSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）か、病期、組織型、ECOG-PS、臓器機能、ドライバー遺伝子driver gene ドライバー遺伝子（driver gene）driver gene（ドライバー遺伝子） 異常、PD-L1で選ぶ。進行時には病変分布と耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） を再評価し、局所治療、分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）、免疫療法、化学療法から未使用で有効性が期待できる治療を組み直す。

1. 初回だけでなく、進行するたびに選び直す

flowchart TD
  A["組織型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor, node, metastasis'>TNM</span>病期・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>"] --> B["ECOG-PS・臓器機能・併存症"]
  B --> C["包括的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>・PD-L1"]
  C --> D["初回治療"]
  D --> E["画像・症状・毒性で効果判定"]
  E --> F{"進行の様式"}
  F -->|"少数病変のみ"| G["局所治療＋有効な全身治療の継続を検討"]
  F -->|"中枢神経のみ"| H["局所治療または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CNS penetration'>中枢神経移行性</span>の高い薬へ変更"]
  F -->|"全身性進行"| I["可能なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repeat biopsy'>再生検</span>＋血漿循環腫瘍<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>"]
  I --> J{"治療可能な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mechanism'>耐性機序</span>"}
  J -->|"あり"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mechanism'>耐性機序</span>に対応する治療"]
  J -->|"なし"| L["既治療・組織型・毒性から後治療"]
  G --> E
  H --> E
  K --> E
  L --> E

進行を疑ったら、真の増悪か、単一または少数部位だけの増悪か、中枢神経だけの増悪か、全身性増悪かを分ける。さらにECOG-PS、残存毒性、患者の希望、臓器機能を再評価する。ドライバー陽性NSCLCでは、組織再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） は耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） だけでなくSCLCなどへの組織学的転化も検出できる。血漿循環腫瘍DNADNA（deoxyribonucleic acid）が陰性でも耐性異常を否定できない。¹

講義資料との違い：講義資料の「2次・3次はドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） またはペメトレキセド pemetrexedペメトレキセド（pemetrexed） pemetrexed（ペメトレキセド）」という表は、化学療法中心だった時代の簡略化である。現行治療では、何次治療かより、何を既に使ったか、治療可能な耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） があるか、病変が局所的か全身性かを優先して考える。

2. 小細胞肺癌

初回治療

講義資料の限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） 「6サイクル、3サイクル後から胸部照射」は一律の現行標準として暗記しない。2021年ESMO診療ガイドラインはサイクル数を「通常4」とし、4サイクルと6サイクルを比べた研究は小規模なものしかないという但し書きを付けている。照射は1日2回45 Gy/30分割3週間が標準（I, A）で、実施できないときは1日1回66 Gy/33分割6週間が代替になる。開始時期は可能なかぎり早く、第1または第2サイクルからが望ましいが、全身状態やリスク臓器 organ at risk, OAR リスク臓器（organ at risk, OAR） organ at risk, OAR（リスク臓器） の線量が早期開始を許さないときは第3サイクル開始まで遅らせてよい（II, B）——講義資料の「3サイクル後」は、標準ではなくこの逃げ道にあたる。²

💡 「早いほどよい」も単純ではない。 同じガイドラインは、高線量胸部照射の開始時期を検討した近年の2つのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、化学療法開始から30日以内と30日超とで全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） に差がなく、早期開始のほうが血液毒性 hematologic toxicity血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性）・食道炎・心毒性が多かったことを併記している。個々の患者データによるメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で早期・短期照射が有意に有利だったのは（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.79、95%信頼区間0.69〜0.91）、化学療法を減量も遅延もせずに完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） できた試験に限られる（II, A）。² 米国NCIのPDQも、複数の試験とメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） の重みとしては早期照射にわずかな利益があるという水準の書き方をしている。³

再発後：90日と未使用薬で考える

再発SCLCでは、多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） より単剤を優先する。タルラタマブはDLL3とCD3を結ぶ二重特異性T細胞誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） で、プラチナ製剤platinum agent プラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤） 治療中または治療後に進行した進展型 extensive-stage 進展型（extensive-stage） extensive-stage（進展型） SCLCに用いられる。サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） と、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群） を含む神経毒性に注意する。⁶⁷ 維持免疫療法maintenance immunotherapy 維持免疫療法（maintenance immunotherapy）maintenance immunotherapy（維持免疫療法） 中に進行した場合、同じ免疫療法をそのまま継続する有効性は確立していない。

トポテカンtopotecanトポテカン（topotecan）topotecan（トポテカン）、ルルビネクテジンlurbinectedinルルビネクテジン（lurbinectedin）lurbinectedin（ルルビネクテジン）、タルラタマブを使い切った後も、PSと毒性が許せば、既治療と再発間隔に応じてイリノテカン irinotecanイリノテカン（irinotecan） irinotecan（イリノテカン）、タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） などの単剤や臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を検討できる。ただし後方ライン later-line therapy 後方ライン（later-line therapy） later-line therapy（後方ライン） ほど根拠と期待利益は小さくなりやすく、早期から支持療法を統合する。³

3. ドライバー異常のない非小細胞肺癌

初回治療

• I〜切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） IIIA期では手術を中心に、病期・バイオマーカーBiomarkers バイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー） に応じて術前・周術期・術後薬物療法を組み合わせる。適格な切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） 例では周術期免疫療法も選択肢となる。⁸
• 切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） III期では根治的プラチナ併用化学放射線療法 chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy） chemoradiotherapy（化学放射線療法） を行う。進行がなければ、EGFR exon 19欠失・L858R陽性例ではオシメルチニブ osimertinibオシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ）、それ以外の適応例ではデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 地固め療法 consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy） consolidation therapy（地固め療法） を検討する。EGFR陽性例におけるデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） の利益は明確でない。⁹¹⁰
• IV期非扁平上皮癌ではペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）＋プラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） ＋ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）、扁平上皮癌ではペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） ＋カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）＋パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）またはナブパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） が代表的である。
• 高PD-L1発現例では免疫療法単剤も選択肢だが、症状・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）・早期奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） の必要性、PS、自己免疫疾患などを踏まえて併用療法と比較する。高PD-L1だけを見て治療を始めず、先に治療可能なドライバー異常を除外する。¹¹

2次治療と、その後

ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） ＋ラムシルマブramucirumabラムシルマブ（ramucirumab）ramucirumab（ラムシルマブ）は、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） 単剤より毒性が増える。腫瘍出血・喀血、血管浸潤vascular invasion血管浸潤（vascular invasion）vascular invasion（血管浸潤）、制御不良高血圧uncontrolled hypertension制御不良高血圧（uncontrolled hypertension）uncontrolled hypertension（制御不良高血圧）、血栓・創傷治癒などを評価して上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） を決める。ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） は非扁平上皮癌に用いる。免疫療法後の進行に対して同じPD-1/PD-L1阻害薬を機械的に継続する根拠は乏しい。¹¹

3次以降に全員共通の一本の標準順序はない。 病理・分子検査を見直し、未使用薬、抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）、臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）、局所治療を選ぶ。PS低下が癌負荷によるのか不可逆的な併存症によるのかも区別し、利益が乏しい場合は症状緩和を優先する。

4. ドライバー異常陽性非小細胞肺癌

肺腺癌を中心に、治療開始前に組織と血液を用いた包括的分子プロファイリングを行う。融合遺伝子ではRNARNA（ribonucleic acid）を含む検査が役立つ。頻度が低い異常もあるため、年齢・性別・喫煙歴だけで検査を省略しない。PD-L1は遺伝子変異ではなく蛋白発現であり、治療可能なドライバーがあればPD-L1高値でも原則として対応する分子標的療法 targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy） targeted therapy（分子標的療法） を優先する。¹

初回治療の代表例

2026年ASCO living guidelineには、比較的早期の試験を根拠とする新薬も含まれる。したがって、試験推奨と各国の承認・保険適用は一致しないことがあり、実臨床では地域の最新情報を確認する。¹

進行後の代表的な分岐

EGFR TKITKI（tyrosine kinase inhibitor）後の進行に対し、PD-1/PD-L1阻害薬を単剤またはプラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） と組み合わせて機械的に追加することは推奨されない。ドライバー標的を使い切った場合も、臓器毒性と治療歴を確認してからドライバー陰性群の後治療へ移る。¹

HER2とMETで混同しやすい点

5. 免疫療法

作用機序と適応

腫瘍細胞や免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の表面に発現するPD-L1がT細胞のPD-1と結合すると、CD8陽性細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） の機能が抑制される。PD-L1は「腫瘍細胞が分泌する分子」と覚えない。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） はこの抑制を解除して抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を回復させる。CTLA-4阻害も、T細胞を成熟させるというより、主としてT細胞活性化初期の抑制シグナル inhibitory signal 抑制シグナル（inhibitory signal） inhibitory signal（抑制シグナル） を解除する。

• 腺癌・扁平上皮癌の双方に、単剤または化学療法との併用で用いる。組織型だけで免疫療法適応を決めない。¹¹
• PD-L1、病期、ドライバー遺伝子driver geneドライバー遺伝子（driver gene）driver gene（ドライバー遺伝子）、PS、自己免疫疾患、臓器移植歴などを統合する。
• 喫煙関連腫瘍は変異量が多い傾向があるが、喫煙歴は治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） ではない。
• 「EGFR/ALK陽性なら免疫療法を一生使わない」という意味ではない。まず標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を優先し、標的薬と推奨後治療を使った後に、個別の根拠と毒性を検討する。

免疫関連有害事象

甲状腺炎、下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）、肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）、肝炎、大腸炎、皮膚障害、心筋炎、神経障害など、ほぼすべての臓器に自己免疫様炎症を起こしうる。

講義資料との違い：免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） が起きたら全例で免疫療法を中止するわけではない。臓器と重症度で、継続、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）、再開、永久中止を分ける。自己免疫疾患や免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） 使用も一律の絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） ではなく、再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） リスクと代替治療を個別に比較する。¹²

6. 細胞障害性抗癌薬・血管新生阻害薬の毒性

血管新生阻害薬angiogenesis inhibitor 血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor）angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬） のベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）やラムシルマブramucirumabラムシルマブ（ramucirumab）ramucirumab（ラムシルマブ）では、高血圧、蛋白尿、血栓、出血、創傷治癒遅延に注意する。扁平上皮癌、喀血、重要血管への浸潤などでは特に出血リスクを評価する。

まとめ

• SCLC再発では化学療法無治療期間90日を確認し、90日以上ならプラチナ再投与も選べる。3次以降は未使用単剤と臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を組み合わせる。
• ドライバー陰性NSCLCで化学療法＋免疫療法後に進行したら、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） ±ラムシルマブ ramucirumab ラムシルマブ（ramucirumab） ramucirumab（ラムシルマブ） が中心で、未使用単剤や蛋白発現に対応する抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） へつなぐ。
• ドライバー陽性NSCLCでは進行時に再生検 repeat biopsy再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検）・血漿NGSを行い、耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）、既使用標的薬、中枢神経病変に応じて次の薬を選ぶ。
• 「何次治療か」だけでなく、標的、耐性、既治療、進行様式、固有毒性を対応させて覚える。