肺癌の病理と分子生物学

🧠 全体像：肺癌診療では小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） と非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） という臨床的大別を用いるが、WHOWHO（World Health Organization）分類では上皮性腫瘍と神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） を組織学的に分類する。進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） では包括的分子プロファイリングとPD-L1評価が、標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）・免疫療法の選択に直結する。

発癌要因

• 喫煙：累積曝露 cumulative exposure 累積曝露（cumulative exposure） cumulative exposure（累積曝露） を箱・年 pack-year 箱・年（pack-year） pack-year（箱・年） （1日の箱数×年数）で表す
• 受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）、大気汚染air pollution大気汚染（air pollution）air pollution（大気汚染）
• ラドンradonラドン（radon）radon（ラドン）、アスベストasbestosアスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト）、ニッケルnickelニッケル（nickel）nickel（ニッケル）、クロムなど職業・環境発癌物質 carcinogen発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質）
• 遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）、既往放射線、慢性肺疾患chronic lung disease慢性肺疾患（chronic lung disease）chronic lung disease（慢性肺疾患）

これらはDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷を蓄積させ、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の不活化、癌原遺伝子Proto-oncogene 癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） の活性化、アポトーシス回避Evading apoptosis アポトーシス回避（Evading apoptosis）Evading apoptosis（アポトーシス回避） を介して腫瘍細胞のクローン増殖 clonal expansion クローン増殖（clonal expansion） clonal expansion（クローン増殖） をもたらす。アスベストasbestos アスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト） は肺癌リスクを増やすほか悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）の主要因だが、中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫） は肺上皮癌とは別腫瘍である。

病理学的分類

肺・胸郭には上皮性腫瘍、軟部肉腫、中皮mesothelium 中皮（mesothelium）mesothelium（中皮） 性腫瘍、他臓器からの転移が生じる。原発性肺癌の中心は上皮性腫瘍である。

したがって、大細胞神経内分泌癌large cell neuroendocrine carcinoma 大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）large cell neuroendocrine carcinoma（大細胞神経内分泌癌） は臨床上しばしば非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） 側で扱われるが、WHO分類では小細胞癌 small cell carcinoma 小細胞癌（small cell carcinoma） small cell carcinoma（小細胞癌） とともに高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） 肺神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） に位置づけられるため、単純な二分では捉えきれない。小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） 対非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） は治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） に有用な臨床的大別であり、WHOの組織分類とは目的が異なる。¹²

腺癌

最も多い組織型で、非喫煙者、女性、若年者でもみられ、末梢発生が多い。腺管形成・粘液産生mucus production 粘液産生（mucus production）mucus production（粘液産生） を示し、IHCではTTF-1、ナプシンANapsin A ナプシンA（Napsin A）Napsin A（ナプシンA） などが診断を補助する。

扁平上皮癌

喫煙との関連が強く、中心部気管支に発生し局所浸潤しやすい。角化・細胞間橋intracellular bridge 細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋） を示し、p40、p63、CK5/6などが診断を補助する。

大細胞癌・大細胞神経内分泌癌

大細胞癌large cell carcinoma 大細胞癌（large cell carcinoma）large cell carcinoma（大細胞癌） は、主として切除標本 resection specimen 切除標本（resection specimen） resection specimen（切除標本） で、腺・扁平上皮・神経内分泌への明確な形態学的・免疫組織化学immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） 的分化を示さない未分化癌 undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma） undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） として診断する。小生検・細胞診で安易に大細胞癌 large cell carcinoma 大細胞癌（large cell carcinoma） large cell carcinoma（大細胞癌） としない。大細胞神経内分泌癌large cell neuroendocrine carcinoma 大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）large cell neuroendocrine carcinoma（大細胞神経内分泌癌） は高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） 神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） で、SCLCとは別の組織型である。³

SCLCの臨床病理

• 高い増殖能 proliferation増殖能（proliferation） proliferation（増殖能）、壊死、核の圧排像 nuclear molding 圧排像（nuclear molding） nuclear molding（圧排像） を示す。診断は形態を基本とし、神経内分泌マーカーneuroendocrine marker 神経内分泌マーカー（neuroendocrine marker）neuroendocrine marker（神経内分泌マーカー） を含むIHCは鑑別を補助する²
• 診断時に微小転移 micrometastasis 微小転移（micrometastasis） micrometastasis（微小転移） または進行病変 progressive disease, PD 進行病変（progressive disease, PD） progressive disease, PD（進行病変） を伴うことが多く、原則として全身治療を軸に考える⁴
• 化学療法・免疫療法への初期感受性が高く、限局型limited (localized) form 限局型（limited (localized) form）limited (localized) form（限局型） では胸部放射線療法 thoracic radiotherapy 胸部放射線療法（thoracic radiotherapy） thoracic radiotherapy（胸部放射線療法） を組み合わせる
• 手術は絶対に行わないわけではない。2021年ESMO診療ガイドラインは、臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） I・II（cT1〜2N0）に限り、集学的治療multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy）multimodal therapy（集学的治療） の一環として多職種カンファレンスの決定のもとで手術を「検討しうる」としている（推奨の強さIII, B）。その場合、病理学的縦隔病期診断 mediastinal staging 縦隔病期診断（mediastinal staging） mediastinal staging（縦隔病期診断） が必須で、目標はR0切除 R0 resectionR0切除（R0 resection） R0 resection（R0切除）、肺葉lobe 肺葉（lobe）lobe（肺葉） 未満の切除は推奨されず、術中は系統的リンパ節郭清 systematic lymphadenectomy 系統的リンパ節郭清（systematic lymphadenectomy） systematic lymphadenectomy（系統的リンパ節郭清） を行い、切除後は補助化学療法 adjuvant chemotherapy 補助化学療法（adjuvant chemotherapy） adjuvant chemotherapy（補助化学療法） を行う⁵
• ⚠️ ただし手術の位置づけは確立していない。米国NCIのPDQは「SCLCにおける手術の役割は証明されていない」とし、根拠が症例集積と人口ベース研究（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） C2）にとどまること、化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） に肺切除 lung resection 肺切除（lung resection） lung resection（肺切除） を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した無作為化試験（328例）で全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が示されなかったことを併記している⁶

講義資料との違い：授業資料の「SCLCでは手術を行わない」は大多数の症例には当てはまるが、絶対則ではない。縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 転移のない厳選した極早期例には手術の余地があり、ガイドラインも条件付きで残している。ただし無作為化試験が手術の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果を示したわけではないので、「行える例がある」と「行うべきである」を取り違えない。

NSCLCの臨床病理

早期では外科切除または定位放射線治療 stereotactic radiotherapy, SRT 定位放射線治療（stereotactic radiotherapy, SRT） stereotactic radiotherapy, SRT（定位放射線治療） が根治選択肢となる。局所進行期は切除可能性 resectability 切除可能性（resectability） resectability（切除可能性） を集学的 multidisciplinary 集学的（multidisciplinary） multidisciplinary（集学的） に評価し、化学放射線、周術期薬perioperative medication 周術期薬（perioperative medication）perioperative medication（周術期薬） 物療法、手術を組み合わせる。進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） は分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）、細胞障害cell injury 細胞障害（cell injury）cell injury（細胞障害） 性抗癌薬 anticancer drug 抗癌薬（anticancer drug） anticancer drug（抗癌薬） をバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） と全身状態から選択する。

病期だけで「IIIAまでは全例手術、IIIB以降は非手術」と線引きできない。とくにIII期の切除可能性 resectability 切除可能性（resectability） resectability（切除可能性） はT・N因子N categoryN因子（N category）N category（N因子）、完全切除の見込み、心肺予備能cardiopulmonary reserve 心肺予備能（cardiopulmonary reserve）cardiopulmonary reserve（心肺予備能） を多職種カンファレンスで評価する。

検体から診断まで

flowchart TD
  A["生検・細胞診検体"] --> B["形態学的診断"]
  B --> C["最小限のIHCで腺癌・扁平上皮癌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroendocrine carcinoma'>神経内分泌癌</span>を分類"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor burden'>腫瘍量</span>・核酸品質を確認"]
  D --> E["包括的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='next-generation sequencing (NGS)'>次世代シーケンシング</span>"]
  D --> F["PD-L1免疫染色"]
  E --> G["標的可能ドライバー異常を同定"]
  F --> H["免疫療法適応の一要素"]
  G --> I["病期・全身状態と統合して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]
  H --> I

小さな生検では、診断IHCを必要最小限にし、分子検査用組織を温存する。血漿循環腫瘍DNAは、生検不能時、組織不足時、再発・進行時の耐性評価や迅速な分子評価を補助するが、陰性でも腫瘍由来DNAがないとは断定できず、可能なら組織検査で補完する。⁷

分子病理

主要な治療標的

進行非扁平上皮NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）を中心に、次の異常を包括的に評価する。

• EGFR活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）
• ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3、NRG1融合
• BRAF V600E
• KRAS G12C
• METエクソン14スキッピング exon skippingスキッピング（exon skipping） exon skipping（スキッピング）
• ERBB2（HER2HER2, human epidermal growth factor receptor 2）変異
• そのほか臨床的に標的可能な異常

次世代シーケンシングnext-generation sequencing (NGS) 次世代シーケンシング（next-generation sequencing (NGS)）next-generation sequencing (NGS)（次世代シーケンシング） は複数遺伝子を同時評価でき、融合検出にはRNARNA（ribonucleic acid）ベース検査が有用なことがある。各異常の頻度は人種、喫煙歴、検査法、年代で異なるため、集団頻度から個々の患者の検査を省略しない。⁸

PD-L1

PD-L1は遺伝子変異ではなく、妥当性validity 妥当性（validity）validity（妥当性） を確認したIHCで腫瘍細胞等の蛋白発現を評価するバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） である。腫瘍割合スコアなどを用いるが、発現は不均一・時間変動しうる。ドライバー遺伝子driver gene ドライバー遺伝子（driver gene）driver gene（ドライバー遺伝子） 異常と独立に評価し、治療歴・病期と統合する。⁹

進行扁平上皮癌でも、非喫煙、若年、混合組織などの臨床背景と地域指針に応じて包括的分子検査を行う。PD-L1検査だけで治療標的探索を終えない。

講義資料との違い：授業資料の「腺癌では複数遺伝子、扁平上皮癌ではPD-L1だけ」という区分は現在の検査戦略としては単純すぎる。PD-L1は遺伝子変異ではなくIHCでみる蛋白発現であり、扁平上皮癌でも臨床背景と検体に応じて包括的分子検査を検討する。

まとめ

• 肺癌はSCLCとNSCLCに大別するが、正確な組織型と病期が治療を決める。
• SCLCは原則全身疾患 systemic disease 全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患） として治療する。手術は臨床病期 clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)） clinical stage (cTNM)（臨床病期） I・II（cT1〜2N0）の厳選例で検討しうるが（ESMO 2021、III, B）、無作為化試験の裏づけは無い。
• 進行NSCLCでは組織を温存し、NGSによる包括的遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） とPD-L1 IHCを行う。
• PD-L1を遺伝子変異と混同せず、扁平上皮癌でも臨床背景に応じ分子検査を省略しない。