腫瘍抑制遺伝子の抑制機構と発癌における役割

🧠 全体像：腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） は「ブレーキ」であり、癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） （優性・1ヒットで足りる）と対照的に、古典的には機能を失わせるのに両方の対立遺伝子を潰す2ヒットが必要な劣性の関係にある（ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）・優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） という例外がある）。遺伝性癌で発症が早いのは、生まれつき1ヒット目を持っているぶん、残り1回のヒットだけで足りるからである。

概念

腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） は増殖を抑制するタンパク質（「ブレーキ」）をコードする。癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） と異なり細胞レベルCellular 細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル） で劣性 — 古典的には、機能が失われるには両方の対立遺伝子が失われる必要がある（Knudsonの2ヒット仮説two-hit hypothesis2ヒット仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（2ヒット仮説）¹、ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） の喪失・LOH）。例外は下の⚠️を参照。

不活化の機序

1. 片方の対立遺伝子の欠失。
2. 点変異 — ナンセンスnonsense (mutation) ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス） （停止）またはミスセンス missense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)） missense (mutation)（ミスセンス）。
3. エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） なサイレンシング — プロモーターの高メチル化 hypermethylation高メチル化（hypermethylation） hypermethylation（高メチル化）。
4. トランスドミナント（優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）・dominant-negative） — 変異タンパク質が正常タンパク質と複合体を作り不活化する。
5. ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全） — 1つの機能的対立遺伝子ではタンパク質が不足する。

2つの遺伝経路

• 遺伝性癌 — 生殖細胞系列で1つの欠陥対立遺伝子を継承 → 体細胞での「ヒット」は1回だけで足りる → より早期・多巣性の腫瘍。
• 散発性癌 — 2つの正常対立遺伝子を継承 → 体細胞で2ヒットが必要。

💡 2ヒット仮説two-hit hypothesis 2ヒット仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（2ヒット仮説） の原型は、クヌードソンAlfred Knudson クヌードソン（Alfred Knudson）Alfred Knudson（クヌードソン） が1971年に網膜芽細胞腫 retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫） 48例を統計解析して立てた仮説である。 優性遺伝形式をとる家系例では1回目の変異が生殖細胞系列で既に受け継がれているため体細胞での2回目の変異だけで発症するのに対し、非遺伝性non-hereditary 非遺伝性（non-hereditary）non-hereditary（非遺伝性） （孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性））例では同一細胞で2回とも体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が起こる必要がある¹。

⚠️ ただし全ての腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） がこの古典的な2ヒット型にきれいに当てはまるわけではない。 ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）（1つの正常アレルだけではタンパク質量が足りず機能不全を来す）は、ヘテロ接合性heterozygous ヘテロ接合性（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合性） の変異のままでも発癌を説明しうる機序として挙げられ、BRCA1/BRCA2変異と遺伝性乳癌がその例に挙げられる²。また、TP53で最も高頻度な遺伝子変化 genetic changes 遺伝子変化（genetic changes） genetic changes（遺伝子変化） は他の多くの腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） と異なりミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） であり、一部の変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） p53は残る野生型p53の機能まで妨げる優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） （ドミナントネガティブdominant-negativeドミナントネガティブ（dominant-negative）dominant-negative（ドミナントネガティブ））や機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） の活性を示す。大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） な機能スクリーニングでは、野生型p53機能の喪失だけでなく優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） 的な阻害そのものが細胞の適応度を高めることが示されている³。

主な例

💡 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） はさらに「門番gatekeeper門番（gatekeeper）gatekeeper（門番）」と「管理者caretaker管理者（caretaker）caretaker（管理者）」に細分できる。 門番は増殖・分化・アポトーシスを直接制御する遺伝子で、本ノートのRB・p53・APCは通常この門番の例として扱われる。管理者はDNA修復などゲノムの安定性維持に働く遺伝子で、喪失は直接増殖を駆動せず変異の蓄積を介して間接的に発癌へ寄与する（DNA修復遺伝子を参照）。2004年にはさらに、腫瘍の周囲環境を変化させて増殖を助ける「landscaper」という第3の区分が提唱された²。

💡 ポイント： 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） ＝ ブレーキ、古典的には2ヒットが必要（LOH。ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）・優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） は例外）。不活化：欠失、変異、プロモーター高メチル化promoter hypermethylationプロモーター高メチル化（promoter hypermethylation）promoter hypermethylation（プロモーター高メチル化）、優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）、ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）。RB（E2F/G1-S）、p53（最も多く変異、MDM2/p21/Bax）、APC（β-カテニン/Wnt → FAP）。遺伝性 ＝ 1ヒットで足りる、散発性 ＝ 2ヒット。

まとめ

• 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） は増殖を抑制する「ブレーキ」で、癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） と異なり細胞レベル Cellular 細胞レベル（Cellular） Cellular（細胞レベル） で劣性、古典的には機能喪失に両アレルの喪失（2ヒット）が必要。ただしハプロ不全 haploinsufficiency ハプロ不全（haploinsufficiency） haploinsufficiency（ハプロ不全） や、TP53変異にみられる優性阻害 dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect） dominant-negative effect（優性阻害） のように、片方のアレルの異常で機能が損なわれる例外がある。
• 主な不活化の機序は欠失、点変異、プロモーターの高メチル化 hypermethylation高メチル化（hypermethylation） hypermethylation（高メチル化）、優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） （トランスドミナント）、ハプロ不全haploinsufficiency ハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全） の5つ。
• 遺伝性癌は生殖細胞系列で1ヒット目を継承しているため体細胞での1回のヒットだけで足り、早期・多発性の腫瘍になる。散発性癌は体細胞で2ヒットが必要。
• 代表例はRB（E2F制御、G1→S）、p53（p21・GADD45・Bax/PUMAを介した停止・修復・アポトーシス、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群））、APC（β-カテニン分解、FAP・大腸腺腫–癌シーケンス Adenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence） Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス））。